非水性组合物制造技术

本发明专利技术提供一种非水组合物及其制备方法，所述的非水组合物，包括治疗有效量的非甾体消炎药，以粉末状与含有磷脂的生物相容性油直接混合，其中磷脂的量足够能预防、减少和/或治疗病原性，包括胃肠道溃疡、胃肠道出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应，并且其中治疗有效量的非甾体消炎药足以能预防、减少、治疗和/或减轻组织炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、中风、脑外伤、脊髓损伤及其症状、和/或阿尔茨海默氏疾病及其症状。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种独特的组合物，含有生物相容性油和非留体消炎药(NSAID)，其中油或其组分能有效降低NSAID的胃肠道毒性，并提高药物在治疗炎症、疼痛、发热、血栓以及其他疾病，例如中风、脑外伤、脊髓损伤、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、阿尔茨海默氏疾病、关节炎、葡萄膜炎，以及粘膜炎中的临床疗效。更特选地，本专利技术涉及一些制剂，其中，粉末状NSAID与含有磷脂的生物相容性油直接混合，形成一种药物，其剂型可以为溶液，糊剂，半固体，分散剂，混悬剂，胶体混悬液或其混合物，该药物可体内(internally)给药、口服、和/或局部给药。相关领域NSAIDs包括一系列物质，其中第一个被发现的是乙酰水杨酸，该药能抑制许多生物致病过程，包括发热、炎症、疼痛，血栓以及癌变。由于NSAIDs系列物质具有良好的治疗效果，其处方药和非处方药在全世界都大量消费。并且占人口很大比例的人群定期使用 NSAIDs，主要包括在美国的3-4千万类风湿病或关节炎患者；另外的大量人们服用此类药物以治疗或预防其他炎症病症或损害引起的炎症和疼痛、痛经、发热、血栓形成以及相关的心血管疾病、卵巢癌、结肠癌以及阿尔茨海默氏疾病的患者。unsaid类药物使用的日益增长带来的问题，尤其在老年群体中，即此类药物通常能导致胃肠道(Gi)副作用。3-6该药物会引起一些患者的胃部和小肠消化不良(胃疼、灼热、胀气或恶心)，糜烂， 胃炎/十二指肠炎和溃疡。使用NSAID还可能引起胃肠道出血，从而导致贫血(不同程度的)或出血，最严重的会危及生命。7’8大约20-40%经常服用NSAID的患者会出现一种或更多的胃肠道并发症。在美国，由于NSAID的大量广泛使用，即使是少见的胃肠道并发症每年也会使大约76，000人住进医院，并使大约7，600失去生命。对NSAID作用的理解作出主要贡献之一的是Vane及其合作者在70年代早期作的一些开拓性的研究，其研究报道了化学结构不同的NSAID类药物都具有抑制环氧化酶 (COX)的活性，其是一种通过连续的氧化和过氧化反应催化花生四烯酸向前列腺素( 和H2 转化的酶。η1在靶细胞内，在特异性的前列腺素合酶的催化下，前列腺素吐被转化成几种花生酸(eicosanoids)中的一种。所以，通过可逆或不可逆地抑制COX活性，NSAIDs会耗竭特定的前列腺素的组织或细胞液，而研究证明这些前列腺组织液或细胞液会加重组织炎症。12这些发现之后不久，Upjohn公司的Robert及其合作者证明某些类型的前列腺素都具有显著的保护胃肠道上皮细胞免受一些致溃疡化合物和/或病症损害的活性，验证了这些脂类介质的“细胞保护”功能。13在上述两个研究的基础上，可得出下列结论=NSAIDs通过抑制粘膜COX活性，并耗竭特定的细胞保护性前列腺素组织或细胞液，从而引起胃肠道上皮损伤和溃疡。90年代早期，对花生四烯酸代谢的研究得到进一步发展。当时一些研究人员鉴别并克隆了又一个COX同工酶(现称为C0X-2)，与先前报道的酶(现称为 C0X-1)在结构和功能上都具有相关性。C0X-1在大多数组织包括胃肠道粘膜都能基本 (constituitively)表达，相比之下，C0X-2被证明可以诱导产生，主要是被细胞因子以及其他炎症介质所诱导。基于以上研究，以及发现的C0X-2可在炎症部位特异表达，而在非炎症胃肠道粘膜以低水平或检测不到的水平表达的证据，19许多药学机构开始着手开发对选择性抑制C0X-2化合物。这类研究随着两个C0X-2选择性抑制剂，塞来昔布(Celecoxib)和罗非克西 (Rofecoxib)的投放市场而达到了顶峰。至今公布的临床前以及临床数据表明这些化合物临床有效并具有较低的胃肠道粘膜毒性。这个信息无论在医学界还是非医学界都引起极大反响，从而在塞来昔布和罗非克西投放市场的前两年，处方量达到空前。M专利技术者和许多其他的研究NSAID导致的胃肠道损伤的研究人员关心的主要问题是COX抑制和胃肠道损伤和出血之间的关联并不十分紧密。例如，Ligumsky及其合作者在80年代初期发表了一系列对大鼠和狗的研究论文，COX抑制与粘膜损伤之间似乎并无关联。25 27起初，他们验证了乙酰水杨酸及其代谢物水杨酸都能导致犬胃粘膜损伤。虽然乙酰水杨酸会使细胞保护性前列腺素组织衰竭，但水杨酸没有COX抑制活性。M在随后的对啮齿动物的研究中，验证了无论是皮下还是胃部给药乙酰水杨酸，都会导致大于90%粘膜 COX活性被抑制，尽管胃部给药乙酰水杨酸时，只在大鼠的胃部形成溃疡。26’27Whittle也阐述了消炎痛的引起COX抑制和小肠粘膜损伤之间没有关联，因为肠道损伤在施用NSAID48 小时后才开始形成，此时COX活性(施用消炎痛之后完全抑制小于3小时)已恢复正常。饭需要指出的是，一些临床研究对粘膜COX抑制并不直接关联NSAID的病原性，即诱导的肠道疾病，的说法提供了支持。临床研究发现，与口服给药NSAID相比，静脉注射给药乙酰水杨酸并不会引起明显的人胃粘膜组织损伤。Μ另外还发现，用NSAID治疗2-4个星期后，人的胃粘膜开始对口服乙酰水杨酸或消炎痛的致损伤作用产生抗性，而这种适应性反应与COX活性的恢复无关，因为在研究期间COX活性一直被完全阻断。3°近期，即NSAIDs主要通过抑制粘膜C0X-1导致胃肠道损伤的假设预测由于靶基因破坏而导致这种同工酶缺乏的小鼠，与野生的同窝出生的小鼠相比，更容易产生自发性粘膜溃疡，并且对NSAIDs更敏感。Langenbach及其合作者”报道C0X-1缺失的动物没有患检测到的胃肠道疾病，甚至对消炎痛导致的溃疡更具有抗性。更令人不解的是，Morham等 32在随后的一个研究中发现，C0X-2被敲出的大鼠不能生育(viable)，并经常死于腹膜炎以及肾脏疾病。许多对动物的研究也支持抑制C0X-2对机体有害的可能性。这些研究表明， 如果向动物施用选择性C0X-2阻断剂33’34，肠近端和远端的溃疡会恶化。至今，还没有人类出现类似并发症的报道。基于以上发现，研究的重点应放在探寻NSAIDs导致胃肠道粘膜损伤的其他的机制，以及这些信息如何用来寻找另外的能减少或预防这些化合物的胃肠道毒性的治疗策略。NSAID引起胃肠道疾病的其他的潜在原因这些药物减少粘膜的血流量，诱导白细胞粘附到血管壁上；解偶联氧化性磷酸化；由于给质子(protonophore)的特性诱导细胞酸化； 使粘膜疏水的，不可润湿的特性减弱，从而增加组织对鲁米诺酸的敏感性。最后一种特性是近15-20年专利技术者实验研究工作的重点。1983年，专利技术者在实验研究中首次发现犬胃粘膜具有独特的疏水表面，其通过接触角分析所证实。41_42此后，专利技术者以及其他实验室验证了许多其他物种的胃粘膜也具有这种不可润湿的表面特性，包括啮齿类动物以及人类。4°’43’44并且，利用生物化学以及形态学技术证明了该特性是由于细胞外层表面活性剂类的磷脂层的存在，该磷脂层在粘液凝胶层里或覆盖于粘液凝胶层。45 47专利技术者实验室还发现许多损害胃粘膜的药物，包括NSAIDs， 能将组织从不可润湿的(疏水的)状态转变到可润湿的(亲水的)状态，通过施用合成的或纯化的磷脂可减弱这些损伤。48_51近年来，研究工作集中在NSAID-磷脂相互作本文档来自技高网...

【技术保护点】
消炎药足以能预防、减少、治疗和／或减轻炎症、疼痛、发热、心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、中风、脑外伤、脊髓损伤及其症状、和／或阿尔茨海默氏疾病及其症状。１．一种非水组合物，包括：治疗有效量的非甾体消炎药，以粉末状与含有磷脂的生物相容性油载体直接混合，其中磷脂的量足够能预防、减少和／或治疗病原性，包括胃肠道溃疡、胃肠道出血、肝损害、肾损害、和／或心血管系统的副反应，并且其中治疗有效量的非甾体

【技术特征摘要】
2000.12.19 US 60/256,7111.一种非水组合物，包括治疗有效量的非留体消炎药，以粉末状与含有磷脂的生物相容性油载体直接混合，其中磷脂的量足够能预防、减少和/或治疗病原性，包括胃肠道溃疡、胃肠道出血、肝损害、肾损害、和/或心血管系统的副反应，并且其中治疗有效量的非留体消炎药足以能预防、减少、治疗和/或减轻炎症、疼痛、发热、 心血管疾病、卵巢癌、结肠癌、中风、脑外伤、脊髓损伤及其症状、和/或阿尔茨海默氏疾病及其症状。2.根据权利要求1的组合物，其中载体中磷脂的浓度为10%至60%重量比。3.根据权利要求2的组合物，其中磷脂的浓度为10%至30%重量比。4.根据权利要求2的组合物，其中磷脂的浓度为10%至20%重量比。5.根据前述权利要求中任一项定义的组合物，其中非留体消炎药与载体的重量比为 10 1 至 1 10。6.根据权利要求5的组合物，其中重量比为2 1至1 1。7.根据前述权利要求中任一项定义的组合物，其中非留体消炎药选自阿司匹林、水杨酸盐、萘普生、双氯芬酸钠、消炎痛、苏灵大、布洛芬、酮基布洛芬、奥沙普嗪、酮洛来克、苏灵大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水杨酸、羟基保泰松、苯基保泰松、塞来昔布、 罗非克西、C0X2抑制剂、对乙酰氨基酚、或其混合物以及组合。8.根据前述权利要求中任一项定义的组合物，其中该组...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱纳德·利希滕伯格，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学董事会，
类型：发明
国别省市：US