本发明专利技术涉及能够作为肿瘤起始细胞(肿瘤干细胞)鉴别诊断和肿瘤治疗分子靶标的分子和抗体。具体地讲，本发明专利技术发现电压依赖性钙离子通道蛋白α2δ亚基1(CACNA2D1)阳性的肿瘤细胞具有肿瘤起始细胞特性，进一步发现干扰CACNA2D1基因表达或/和靶向该蛋白的抗体可以抑制肝癌移植瘤的生长，因而本发明专利技术提供了针对该靶分子的诊断试剂和治疗药物的制备、筛选的方法。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术的针对CACNA2D1单克隆抗体或抗原结合片段的诊断试剂盒或药物组合物在CACNA2D1蛋白相关疾病例如肿瘤中诊断和治疗中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药生物
，具体而言，本专利技术涉及用于肿瘤诊断和治疗的单克隆抗体或其抗原结合片段，包含该单克隆抗体或其抗原结合片段的诊断试剂盒或药物组合物，以及所述单克隆抗体或其抗原结合片段在肿瘤等的诊断或治疗中的应用。本专利技术还涉及到该抗体所针对的抗原或其识别的靶分子在作为肿瘤起始细胞(或称肿瘤干细胞)的标志物用于癌症的诊断或疗效预测、以及作为肿瘤治疗的试剂和药物开发的分子靶点。
技术介绍
很久以前就已认识到肿瘤组织是由功能有差别、表型各异的异质性的细胞群体组成。肿瘤干细胞(tumor stem cells)学说认为，肿瘤如正常的组织器官一样，是由肿瘤干细胞不断增殖、分化所形成，因此呈现异质性。肿瘤干细胞是肿瘤组织中含量较少、具有无限自我更新能力、能驱动肿瘤形成和生长的一类细胞的代称，因与正常干细胞特点相似而得名，但并非指肿瘤干细胞一定来源于相应的正常干细胞或与正常干细胞有必然的联系，有人为避免误会亦称这些细胞为肿瘤起始细胞(Tumor-initiating cell, TIC)或肿瘤传递细胞(Tumor-propagating cell，TPC)。肿瘤干细胞表现出很强的动物致瘤能力(100个甚至数个细胞在免疫缺陷小鼠中即可成瘤)、耐药性和侵袭性生长特性，其还具有分化成不具致瘤能力细胞的潜能。肿瘤干细胞的存在被认为是肿瘤发生、发展和治疗失败的根本原因(Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, et al.Cancer stem cells__perspectives on current status and future directions AACR Workshop on cancer stem cells. Cancer Res 2006 ；66 :9339-9344 ；Maenhaut C, Dumont JE,Roger PP, van Staveren WCG. Cancer stem cells -.a reality,a myth, a fuzzy concept or a misnomer ？ An analysis. Carcinogenesis. 2010, 31 149-158 ；Tysnes BB. Tumor-initiating and propagating cells :cells that we would like to identify and control.Neoplasia,2010,12 :506-515 ；Shipitsin, Μ. et al. Molecular defnition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell,2007,11 :259-273)。自从血液中第一次分离鉴定出肿瘤干细胞以来，世界上相继从脑、乳腺、前列腺和结肠癌等实体肿瘤中证实肿瘤干细胞的存在(Al-Hajj M，Wicha MS，Benito-Hernrndez A，et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003，100(7) :3983-3988 ；Singh SK，Clarke ID, Terasaki M.Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 2003， 63(18) :5821-5828 ；Patrawala L，Calhoun T，Schneider-Broussard R，et al. Highly purified CD44+ prostate cancer cells from xenograft human tumors are enriched in tumorigenic and metastatic progenitor cells. Oncogene. 2006，25 :1696-1708 ； 0' Brien CA, Pollett A，Gallinger S，et al. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature. 2007，445 :106-110)。 在肝癌中多个研究小组也采用不同的策略从培养的细胞系或者临床标本中找到肝癌干细胞，如 Chiba 等(Chiba T，Kita K，Zheng YW, et al· Side population purified from hepatocellular carcinoma cells harbors cancer stem cell-like properties. Hepatology. 2006,44 :240-251)从 Huh7 细胞系中分离到的侧群(side population，SP)细胞在动物连续接种实验中可以成瘤，Ma等(Ma S，Chan KW，Hu L，et al. Identification and characterization of tumorigenie liver cancer stem/progenitor cells. Gastroenterology. 2007，132 :2542-2556)报道 Huh7 和 PLC8024 细胞系中 CD133 可作为肝癌干细胞的标志物。最近，CD90、EpCAM、0V6、CD133/ALDH也分别被用来成功分离肝癌的干细胞(Yang ZF，Ho 冊，Ng MN，et al. Significance of CD90+ Cancer Stem Cells in Human Liver Cancer. Cancer Cell. 2008，13 :153-166 ；Ma S，Chan KW, Lee TK, Tang KH, Wo JY，Zheng BJ，Guan XY. Aldehyde dehydrogenase discriminates the CD133 liver cancer stem cell populations. Mol. Cancer Res. ,2008 ；6 :1146-1153 ；ang W, Yan HX, Chen L, et al. Wnt/beta-catenin signaling contributes to activation of normal and tumorigenie liver progenitor cells. Cancer Res. 2008,68 :4287-4295 ；Yamashita Τ·，et al. EpCAM-positive hepatocellular carcinoma cells are tumor initiating cells with stem/progenitor cell featu本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种用于肿瘤起始细胞鉴别和／或治疗靶分子的寻找方法，该方法包括用复发肝癌来源、富含肿瘤起始细胞的Ｈｅｐ－１２细胞免疫动物的步骤，并利用Ｈｅｐ－１２细胞和Ｈｅｐ－１１细胞作为筛选细胞对。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张志谦，赵威，王力民，韩海勃，邢宝才，
申请(专利权)人：北京市肿瘤防治研究所，
类型：发明
国别省市：11
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