一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法技术

本发明专利技术公开了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，以手性纯度99.5％以上的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐为起始原料，弱碱游离得R-四氢罂粟碱，再与1，5-戊二醇二丙烯酸酯反应得(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉，经草酸盐精制，弱碱游离后与苯磺酸甲酯反应制得1R，1’R-苯磺酸阿曲库铵，最后经柱层分离得顺苯磺酸阿曲库铵。本发明专利技术所述制备方法收率可以达30％，产品纯度达98.6％以上，单个杂质0.3以下，且工艺简洁，收率稳定，产品质量好，具有工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，特别涉及。
技术介绍
苯磺酸阿曲库铵在临床麻醉作为一种经典的中时效非极化肌松药普遍应用。苯磺酸阿曲库铵架构复杂，含4个手性中心，其中2个手性碳，2个手性氮。理论上能产生16 个异构体，由于结构对称，实际只有10个异构体。顺苯磺酸阿曲库铵为其中一种单一(1R， 1’R，2R，2’R)异构体，它具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管系统的副作用小。顺苯磺酸阿曲库铵化学名为(1R，1，R，2R，2，R)_2，2，-(3，11-二氧代_4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4_四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，其结构式如式(I)所示

【技术保护点】
１．一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤１、式ＩＩ化合物在水中溶解，经弱碱游离生成式ＩＩＩ所示化合物；步骤２、式ＩＩＩ化合物在酸存在下与１，５－戊二醇二丙烯酸酯在６５～７５℃，反应生成式ＩＶ化合物，加入草酸和成盐溶剂制得式ＩＶ化合物的草酸盐粗品，将ＩＶ化合物的草酸盐粗品用水溶解，用提取溶剂提取后，在无水乙醇中重结晶，获得纯化的ＩＶ化合物的草酸盐；步骤３、将纯化的式ＩＶ化合物的草酸盐加催化量的碳酸钠和苯磺酸甲酯在乙腈中反应，稀释，滴入结晶溶剂中，过滤获得式Ｖ化合物；步骤４、式Ｖ化合物用二氯甲烷溶解，经硅胶柱分离，用洗脱溶剂洗脱，所述洗脱溶液为二氯甲烷、无水乙醇、苯磺酸的混合溶剂，用ＨＰＬＣ获得目标洗脱物，将目标洗脱物用二氯甲烷萃取，重结晶获得顺苯磺酸阿曲库铵；

【技术特征摘要】
1. 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，包含以下步骤 步骤1、式II化合物在水中溶解，经弱碱游离生成式III所示化合物； 步骤2、式III化合物在酸存在下与1，5-戊二醇二丙烯酸酯在65 75°C，反应生成式 IV化合物，加入草酸和成盐溶剂制得式IV化合物的草酸盐粗品，将IV化合物的草酸盐粗品用水溶解，用提取溶剂提取后，在无水乙醇中重结晶，获得纯化的IV化合物的草酸盐；步骤3、将纯化的式IV化合物的草酸盐加催化量的碳酸钠和苯磺酸甲酯在乙腈中反应，稀释，滴入结晶溶剂中，过滤获得式V化合物；步骤4、式V化合物用二氯甲烷溶解，经硅胶柱分离，用洗脱溶剂洗脱，所述洗脱溶液为二氯甲烷、无水乙醇、苯磺酸的混合溶剂，用HPLC获得目标洗脱物，将目标洗脱物用二氯甲烷萃取，重结晶获得顺苯磺酸阿曲库铵；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述弱碱为氨水、碳酸钠或碳酸氢内3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2所述酸为冰醋酸。4.根据权利要求1所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：林庆恩，徐顺广，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33