一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法。4-甲基-3-溴苯胺(V)经与4-氯甲基苯甲酰氯(IV)和N-甲基哌嗪进行酰胺化-缩合二步“一锅煮”反应直接制得关键中间体N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(III)，III再与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)发生亲核取代反应得到伊马替尼(I)。本发明专利技术的优点是：工艺路线设计合理，不使用昂贵试剂，反应收率较高，原料成本较低，操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药制造
，具体地说，是一种制备抗肿瘤药物伊马替尼的合成方法。
技术介绍
伊马替尼(Imatinib，I)，化学名甲基哌嗪基甲基)-N-W-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS: 15M59-95-5，伊马替尼的结构如下

【技术保护点】
１．一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，具体步骤为：（１）４－甲基－３－溴苯胺Ｖ与４－氯甲基苯甲酰氯ＩＶ在碱的存在下进行酰胺化反应，紧接着直接以“一锅煮”反应过程与Ｎ－甲基哌嗪进行缩合反应制得关键中间体ＩＩＩ：依次将４－氯甲基苯甲酰氯ＩＶ、碱加入到无水有机溶剂中，常温下往反应混合液中缓慢滴加４－甲基－３－溴苯胺Ｖ与有机溶剂的混合液，滴毕反应至４－甲基－３－溴苯胺斑点消失，然后常温下缓慢滴加Ｎ－甲基哌嗪，滴毕搅拌反应至中间态斑点消失；往混合液中加入足量水，搅拌促使产物沉淀出来，过滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体ＩＩＩ；（２）化合物ＩＩＩ与４－（３－吡啶基）－２－胺基嘧啶ＩＩ在催化剂和缚酸剂作用下发生亲核取代反应，得到目标产物Ｉ：在氮气环境下，将化合物ＩＩＩ、４－（３－吡啶基）－２－胺基嘧啶ＩＩ溶于无水有机溶剂中，再依次加入敷酸剂、催化剂和配体，升温至回流搅拌反应，直至化合物ＩＩＩ斑点消失；加入浓氨水、饱和氯化钠溶液、与水不相溶的有机溶剂，分出有机相，水相用此与水不相溶的有机溶剂萃取，合并有机相，水洗，干燥，旋蒸后的残余物用有机溶剂重结晶，最终得到白色针状晶体Ｉ。

【技术特征摘要】
1. 一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，具体步骤为 (1) 4-甲基-3-溴苯胺V与4-氯甲基苯甲酰氯IV在碱的存在下进行酰胺化反应，紧接着直接以“一锅煮”反应过程与N-甲基哌嗪进行缩合反应制得关键中间体III 2.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的无水有机溶剂为无水二甲基亚砜、无水N，N-二甲基甲酰胺、无水丙酮、 无水二氯甲烷、无水乙酸乙酯、无水乙醚中的一种；所述的碱为有机碱或无机碱。3.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的“一锅煮”反应过程中，V与碱的摩尔比为1.0 1.0 1.0 5.0；所述的“一锅煮”反应过程中，V与IV、N-甲基哌嗪的摩尔比为1.0 1.0 1.0 1. 0 1. 5 5. 0。4.如权利要求3所述的一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，所述的“一锅煮”反应过程中，V与碱的摩尔比为1.0 1.0 1.0 2.5 ；所述的“一锅煮”反应过程中，V与IV、N-甲基哌嗪的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：冀亚飞，禹艳坤，江健安，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31