抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法技术

抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，属于抗病毒化学药物领域，是以腺嘌呤为起始原料，通过三次亲核取代反应得到阿德福韦。本发明专利技术反应条件温和、方法简单、易行、高效、选择型好、副产物少，产物收率纯度较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种抗乙型肝炎病毒(HBV)药物阿德福韦(9- (2-(磷酰甲氧基)乙基)腺嘌呤)的制备方法。乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者超过3. 5亿，我国约占1.3亿。多数无症状， 其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者约3000万人。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦。二磷酸阿德福韦抑制HBV的NDA多聚酶或逆转录酶作用。 阿德福韦是通过阿德福韦酯口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是合成阿德福韦酯的关键核心。阿德福韦酯的化学名称为9-乙基]腺嘌呤，2002年美国FDA批准可分别用于治疗乙肝病毒携带者(HBeAg) 阳性和阴性的乙型肝炎患者。2005年3月，SFDA正式批准葛兰素史克公司生产的贺维力 (Hepser阿德福韦酯)药物用于治疗慢性乙肝。这是其继贺普丁以后国内上市第二个抗病毒口服乙肝药物。国产的阿德福韦酯则由海南康联药业有限公司推出，商品名为“代丁”，由天津泰普药品科技发展有限公司研发、天津药物研究院药业有限责任公司生产的国家新药。目前合成阿德福韦的几种主要方法都是以腺嘌呤为初始原料，主要是对侧链合成进行的改进。Collect Czech Chem Commun, 1987,52, 28011809 公开了一种合成工艺该路线需要保护氨基，且使用三甲基溴硅烷和氢化钠，使得成本和危险性剧增，而且还需要柱层析和离子交换柱，不利于工业生产。 Collect Czech Chem Commun，1989，52，2190 2195 ；药学学报，1996，31，112 117 和 Org. Proc. Res. Dev. 1999，3: 53-55 对合成方法进行了改进
技术介绍
权利要求1.，其特征在于包括以下步骤1)在氮气氛围中，于碱性条件下，由腺嘌呤和环氧乙烷发生反应，经热洗涤或重结晶得到化合物9- (2-羟乙基)腺嘌呤；2)将9-(2-羟乙基)腺嘌呤溶解于溶剂后与叔丁醇镁和对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯混合发生亲核取代反应，以酸中和反应后的混合液，再以溶剂洗涤后，得到9- (2- (二乙基磷酰甲氧基)乙基)腺嘌呤；3)将9-(2- (二乙基磷酰甲氧基)乙基)腺嘌呤与HCl或HBr或HI的水溶液反应至反应束结，然后调节反应液的pH至2 4，析出固体，取固体加溶剂重结晶，得到9-(2-(磷酰甲氧基)乙基)腺嘌呤。2.根据权利要求1所述，其特征在于在所述步骤1)中，所用的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物；所述腺嘌呤与碱的投料摩尔比为1 0.01 0. 1 ；反应的温度条件为0 50°C ；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环的至少一种；热洗涤时采用的溶剂为常压下0 50°C环境温度下为液体的醇类。3.根据权利要求2所述，其特征在于所述醇类为甲醇、乙醇或丙醇中的任意至少一种。4.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤2) 中，用于溶解9- (2-羟乙基)腺嘌呤的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少任意一种；亲核取代反应的温度条件是20 120°C;洗涤用溶剂为以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一种。5.根据权利要求1或4所述，其特征在于所述步骤2)中，9- (2-羟乙基)腺嘌呤与叔丁醇镁的投料摩尔比为1 0.5 2。6.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤3) 中，所使用的HCl或HBr或HI水溶液的体积百分比浓度为10 80% ；反应温度条件为20 120°C ；重结晶用溶剂为常压下0 50°C环境温度下为液体的醇类。7.根据权利要求6所述，其特征在于所述步骤3) 中，将9- (2- (二乙基磷酰甲氧基)乙基)腺嘌呤与HI水溶液反应，HI水溶液的浓度为 40 80%。8.根据权利要求6所述，其特征在于所述步骤3) 中，所述重结晶用溶剂为水、甲醇或乙醇。9.根据权利要求1所述，其特征在于所述步骤3) 中，反应束结后调节反应液的pH至2. 9 3. 3。10.根据权利要求6所述，其特征在于所述步骤 3)中，反应温度条件为50 100°C。全文摘要，属于抗病毒化学药物领域，是以腺嘌呤为起始原料，通过三次亲核取代反应得到阿德福韦。本专利技术反应条件温和、方法简单、易行、高效、选择型好、副产物少，产物收率纯度较高。文档编号C07F9/6561GK102250146SQ201110139800公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日专利技术者周莉, 张众笑, 张扬, 张瑞龙, 李明成, 魏开举 申请人:扬州三友合成化工有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法，其特征在于包括以下步骤：１）在氮气氛围中，于碱性条件下，由腺嘌呤和环氧乙烷发生反应，经热洗涤或重结晶得到化合物９－（２－羟乙基）腺嘌呤；２）将９－（２－羟乙基）腺嘌呤溶解于溶剂后与叔丁醇镁和对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯混合发生亲核取代反应，以酸中和反应后的混合液，再以溶剂洗涤后，得到９－（２－（二乙基磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤；３）将９－（２－（二乙基磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤与ＨＣｌ或ＨＢｒ或ＨＩ　的水溶液反应至反应束结，然后调节反应液的ｐＨ至２～４，析出固体，取固体加溶剂重结晶，得到９－（２－（磷酰甲氧基）乙基）腺嘌呤。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑞龙，魏开举，周莉，李明成，张扬，张众笑，
申请(专利权)人：扬州三友合成化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32