用于修复和再生人硬膜的组合物制造技术

一种在硬膜组织因为损伤、肿瘤、手术等而受到损害时利用大体上无孔的马胶原薄片修复和再生哺乳动物的硬膜组织的方法。所述无孔的马胶原薄片包括胶原原纤维，它提供了替代硬膜组合物，所述组合物是弹性的、不透液体的，并且具有高抗张强度。另外，所述无孔的马胶原薄片是可再吸收的，并且提供了生物基质，其中，快速形成了新硬膜，它能在大约几周时间内变得无法与自体的硬膜区分。用于制备马胶原薄片的方法，降低了疾病传播的可能性。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及大体上无孔的胶原薄片组合物用作移植材料，以修复和/或再生哺乳动物的硬膜组织的用途。更具体地讲，本专利技术涉及非人来源的胶原薄片组合物作为替代硬膜材料，并且作为硬膜再生的生物基质的用途。
技术介绍
硬膜是在中枢神经系统解剖学中起着重要作用的结构，能形成包被整个中枢神经系统的膜系统，并且保护中枢神经系统免受外部影响。硬膜可能由于多种原因而需要修复，所述原因包括外伤、炎症或肿瘤过程、手术过程或先天异常。特别是在手术之后以及在存在外伤后瘘管时对封闭硬膜缺陷的需要，提出了对理想的硬膜代用品的需要。上述缺陷可能导致手术后并发症，具体地讲，脑脊液渗出、感染和结果导致的脑性发作。一些形式的硬膜移植过程在几乎30％的颅骨切开术中都是需要的。由于硬膜缺陷的初步闭合通常是失败的，所以用于避免上述并发症的硬膜代用品的有效性具有重要的实际价值。在颅骨损伤或手术干预以便取出大脑或脊柱中的恶性肿瘤之后，需要对硬膜实现永久性不透液体的闭合，以便避免脑脊液泄漏。神经外科医生通常使用可再吸收的或不可再吸收的硬膜代用品，并且通常用缝合线和/或血纤蛋白胶将其连接在颅骨或脊柱的硬膜。可再吸收的材料的例子包括人尸体硬膜、人阔筋膜、牛心包膜、异种胶原海绵和来自织物材料的植入物，其由可再吸收的聚酯(polyglactin和/或poly-p-di-oxanon)组成。不可再吸收的硬膜代用品的例子包括由聚四氟乙烯(PTFE)或聚酯型氨基甲酸酯制成的材料。迄今为止研究过的几乎所有硬膜移植物都与并发症相关，一些相关较大。报道过的主要的并发症是慢性炎症和排斥反应，以及皮质脑膜(corticomeningeal)粘连的形成，其导致了致癫痫的病灶的发展。还观察到了血肿和脑脊液瘘管，后者反过来又提供了各种导致疾病的生物的进入点。在过去几十年中业已对多种材料和方法进行了评估，以便寻找理想的硬膜移植物，包括各种金属、植入物、合成材料、自体组织移植物和保存的人尸体硬膜。上述产品中的大部分是不合适的，这是因为与之相关的手术后并发症，其中的某些并发症是严重的。并发症的例子包括慢性炎症和排斥反应、皮质脑膜粘连的发展、出血和硬膜移植物封装在结缔组织的厚层中。以前对合适硬膜置换的主题的研究表明，早期的移植物吸收与内源新硬膜(neodura)的形成偶联，是预示平静的和永久的硬膜融合的主要因素。过去，业已将几种自体组织用作硬膜代用品。在1911年，Kostling用患者的疝囊形成硬膜移植物。Kostling，W.，Med Wochenschr，58，1042(1911)。从那时候起业已使用了诸如颞筋膜，阔筋膜和骨膜瓣的其他自体组织。Barrow等用内源更大的网膜成功地重建了大的硬膜损伤。Barrow等，J Neurosurg.60；305-1(1987)。自体移植物的优点是，不存在病原体传播或组织排斥的危险。不过，额外的取出组织增加了手术创伤，并且可能延长了复杂手术过程的时间。多年以来业已将保存的人尸体硬膜常规地用作硬膜代用品，用于人受试者的硬膜置换。所述制剂由结缔组织纤维组成，所述纤维是像身体自身的硬膜那样交织的。在人尸体硬膜被用于神经外科手术之后，它们被认为形成了不透液体的闭合，类似于身体自身的硬膜，并且在长时间降解过程中最终被身体自身的组织所取代。来自尸体的材料是通过冷冻干燥(冻干)和γ灭菌(Lyodura，B.Braun MelsungenAktiengesellschaft，Melsungen，德国)或通过多阶段化学过程(Tutoplastprocess，TutoplastDura，Tutogen Medical GmbH，Neunkirchen am Brand，德国)保存的。不过，人尸体硬膜移植物一直与携带病毒和朊病毒的较大风险相关，所述病毒和朊病毒可能导致令人恐怖的疾病海绵状脑炎(Creutzfeldt-Jakob病或GerstmannStreussler综合征)。由于在植入人硬膜之后出现了大量的死亡事件，所以在很多国家人尸体硬膜移植物的使用受到了限制或禁止。也已将人阔筋膜和心包膜制剂用作硬膜代用品材料，它具有比人尸体硬膜更小的传播传染剂的危险。尽管这种制剂具有较低的传播疾病的危险，但是它们再吸收缓慢，需要数月或数年的时间，这有可能导致疤痕的形成和硬膜代用品材料的封装。硬膜代用品还来源于非人来源，如从皮肤或腱和牛心包膜组织中分离的牛或猪胶原。与人衍生的来源类似，一些牛硬膜代用品一直被认为能向接受硬膜移植物的患者传播疾病，即牛海绵状脑病(BSE)。不过使用猪衍生的硬膜代用品导致了与下层大脑组织的粘连。Narotam等，U.S.5,997,895公开了来自处理过的异种胶原的硬膜代用品，它是多孔胶原海绵、毡状或薄膜形式的。对胶原的处理使病毒和朊病毒污染失活，从而所述代用品不会包含传染量的病毒和朊病毒。据公开，硬膜代用品的孔隙率是允许脉管、细胞和脑膜组织渗透硬膜代用品所必需的。不过，在临床实践中，现有多孔材料的使用也有缺点，因为形状稳定性和主要的不透液体性并不能总是有保证。Narotam等还公开了硬膜代用品，它是两种或两种以上胶原海绵、毡状或薄膜形式的的夹层，其中，至少一种形式具有足够的孔，以便脑膜组织向内生长。可再吸收的聚酯还可用于临床用途，不过具有低弹性和缓慢降解的缺点。在特殊场合下，这些植入物可能导致伤口愈合问题，并且可能增加感染。业已将由诸如金、铂、银、镍、钽或钢的金属或诸如聚四氟乙烯(PTFE)或其他聚酯的聚合物组成的薄片或片层用作硬膜代用品。不过这些代用品不能被患者吸收，而是被封装在结缔组织的强韧层中，并且作为异物终生留在患者身体内，而不会被身体自身的结构所取代。这可能导致微生物在内孔中生长的高风险，由于PTFE薄片膜的多孔结构使得这种微生物生长不能得到身体自身的防御机制的控制。基于胶原的产品越来越流行。可以用化学方法修饰具有高结缔组织成分的结构，如心包膜或真皮，从而只有非细胞的无抗原的胶原支架可以保存。可以得到完全由胶原原纤维或胶原包衣的合成材料组成的产品。在这两种场合下，胶原纤维网络都起着生长内源结缔组织的基质的作用。Chaplin等在动物模型中实验了从豚鼠皮肤获得的产品(XenoDerm，Lifecell Corp。，The Woodlands，TX)。Neurosurgery，452，320-7(August 1999)。对照物是自体颅骨膜。在所述生产过程中，将所述表皮、所有细胞成分和其他潜在的抗原性或传染性成分通过化学方法除去。保持皮肤的胶原纤维和结构体系不变。很快就报道了在存在轻度细胞反应的情况下，所述产品能整合到周围的硬膜中。入侵性成纤维细胞优选在植入部位观察到。移植物和原始硬膜被认为在为期6个月的手术后研究结束时几乎无法区分。根据以上结果，Warren等(2000)研究了用AlloDerm(LifeCellCorp.，The Woodlands，TX)在人受试者上进行硬膜置换。Neurosurgery46(6)1391-96(2000)。在本研究中二百位患者接收了AlloDerm硬膜移植物。这种材料是从人真皮中获得的。其生产方法被认为与XenoDerm相同，产生了非细胞胶原生物基质，它是无主要组织相容性复合体(MHC本文档来自技高网...

【技术保护点】
马胶原薄片在生产用来通过使所述硬膜组织与所述薄片接触而修复和再生哺乳动物中硬膜组织的药物中的用途，其中，所述马胶原薄片包括不是通过化学试剂或辐射交联的马胶原原纤维的非天然存在的生物基质，所述生物基质是大体上无孔的，并且基本上由非细胞成分组成，所述成分包括结缔组织蛋白。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-5 60/475,995;US 2003-12-30 60/533,2891.马胶原薄片在生产用来通过使所述硬膜组织与所述薄片接触而修复和再生哺乳动物中硬膜组织的药物中的用途，其中，所述马胶原薄片包括不是通过化学试剂或辐射交联的马胶原原纤维的非天然存在的生物基质，所述生物基质是大体上无孔的，并且基本上由非细胞成分组成，所述成分包括结缔组织蛋白。2.如权利要求1的用途，其中，所述马胶原薄片包括多层胶原原纤维。3.如权利要求1或2的用途，其中，所述马胶原原纤维源于腱。4.如权利要求3的用途，其中，所述腱是跟腱。5.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述马胶原薄片是可再吸收的。6.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述硬膜组织因为先天性状况、出生缺陷、疾病、损伤或手术过程而需要修复和再生。7.如权利要求6的用途，其中，所述手术过程是肿瘤切除。8.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述硬膜组织位于颅骨内。9.如上述权利要求1-7中任意一项的用途，其中，所述硬膜组织位于脊柱内。10.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述马胶原薄片在干燥形式下的厚度为0.01mm-3.0mm，例如0.02mm-2.0mm，0.03mm-1.5mm或0.05mm-1.0mm。11.如上述权利要求1-9中任意一项的用途，其中，所述马胶原薄片在它的干燥形式下的厚度为1.0mm或更薄。12.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述接触步骤包括利用血纤蛋白封闭剂、组织胶和/或外科缝合线，和/或利用压力配合技术或利用马胶原薄片和硬膜组织之间的天然粘连将所述马胶原薄片附着在硬膜组织上。13.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述马胶原薄片大体是不透液体的。14.如上述权利要求中任意一项的用途，其中，所述马胶原薄片在所述接触步...

【专利技术属性】
技术研发人员：J奥达，A泽佩尔尼亚，R沙赫特勒，AW施滕伯格，
申请(专利权)人：巴克斯特国际有限公司，巴克斯特健康护理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]