取代的三嗪苯脲衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋白激酶特别是Raf-1的抑制剂的应用，本发明专利技术化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋白激酶特别是Raf-I的抑制剂的应用，本专利技术化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、 心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)等。
技术介绍
肿瘤的产生、生长和代谢的许多过程是由激活的酪氨酸激酶引发的细胞信号通路所调节。RAS(—种原癌基因，因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名)能对下游的几个受体酪氨酸激酶(RTKs)进行调节。RAS细胞信号通路的激活是人类癌细胞生长的关键步骤。RAS 通道的激活过程是通过RAS致癌基因的变异的激活导致的，或者下游的RAS的影响因素造成的。RAS的激活也可以由不同的酪氨酸激酶的过度表达来实现。这些酪氨酸激酶的受体包括上皮生长因子受体(EGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)。大多数人类的肿瘤不仅由RAS变异产生，还由于RAS信息传播通路被激活，使得癌细胞得以繁殖和存活而产生。RAS可以调控某些能让细胞变异的RAF/MEK/ERK通路。RAF 激酶是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，这些激酶能在RAS的下游通路中起作用。RAS将RAF配置在细胞膜上，在此，RAF引起激酶有丝分裂，最终通过转录因子的磷酸化来实现基因表达。这些对肿瘤细胞的繁殖和产生起到重要的作用。RAF激酶由A-RAF，B-RAF和Raf-I (C-Raf)组成。这些激酶在从RAS到下游激酶的信号传导过程中起到关键作用。下游激酶包括MAPK、ERK、(ΜΕΚ)-1/2和ERK-1/2。据报道，70%的恶性黑素瘤，33 %的甲状腺乳头状癌是由B-RAF激酶诱导生成，但它对其它癌症的诱导几率较低。B-RAF的V599E的变异形式可以激活体外的人的黑素瘤细胞的RAF/MEK/ ERK通路，阻止黑素瘤细胞软琼脂生长，但是对V599E B-RAF的RNA无作用。此外，在V599E BRAF的诱导下黑素细胞的传递激活了 MAPK通路。最近的研究证明，Raf-I和B-RAF参与内皮细胞凋亡，因此血管新生对肿瘤的生长和代谢非常重要。选择性地输送变异的Raf-I激酶到血管里能够诱导内皮细胞死亡，从而阻止血管新生，导致肿瘤细胞死亡。老鼠在缺乏 B-RAF和Raf-I的情况下，在胚胎形成过程中死亡，其部分原因是大量缺失新生血管，使得内皮细胞凋亡。在人体肿瘤细胞的异体移植模型中，Raf-I的抑制剂可以抑制细胞繁殖和肿瘤生长。专利技术概述本专利技术提供了一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物，式I化合物结构如下权利要求1.式I化合物或者其药用可接受的盐、其水合物、其溶剂化物2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、C00H、醛基独立取代。3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，R1为C1-C6烷基，优选R1为甲基。4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，优选K为NR8、0、S、CH或K不存在。5.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，&选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基，优选 &为氢。6.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R2为(i)芳基、杂环芳基、C3-C7杂环烯基、C2-C6环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、C00H、醛基独立取代；或者( )当K不为0，S，NH时，氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基；或者(iii)式(Ia)表示的基团，7.根据权利要求6所述化合物，其特征在于，&选自(i)芳基、杂环芳基、C3-C7杂环烯基、C3-C7杂环烷基，每一个上述取代基分别可以被 0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、C00H、烷氧基和烷硫基独立取代；或者 (iii)式(Ia)表示的基团，8.根据权利要求7所述化合物，其特征在于，优选&为以下基团9.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，民选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基，其中η选自0_4的整数。10.根据权利要求9所述化合物，其特征在于，R3为C1-C6烷基，优选R3为甲基，其中η 优选为整数1。11.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、C00H、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲基和醛基独立取代。12.根据权利要求11所述化合物，其特征在于，R4为C6-C10芳基，被卤素、三氟甲基取代，优选R4为13.根据权利要求1所述化合物，优选自下列化合物14.含根据权利要求1所述化合物、其药用可接受的盐、其水合物、其溶剂化物的药物组合物。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其为任何可以接受的口服制剂形式，例如，胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液。16.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用。17.根据权利要求16所述的应用，所述疾病选自癌症、各种紊乱、心肌梗塞、脑血栓、 贫血和丙型肝炎(HCV)中的一种或多种。18.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下几个反应步骤 (a)使三聚氯嗪与R1MX反应生成如下式II化合物19. 一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下几个反应步骤 (a)使三聚氯嗪与R1MX反应生成如下式II化合物20.根据权利要求1所述的化合物在治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的用途。21.制备权利要求1-13的化合物的中间体，其结构为全文摘要本专利技术涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋白激酶特别是Raf-1的抑制剂的应用，本专利技术化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)等。文档编号A61P35/00GK102250065SQ20111013096公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月20日 优先权日2011年5月20日专利技术者丁毅力, 史密斯, 晏青燕, 杨璇, 柴健, 白骅, 肯尼思 申请人:浙江海正药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物或者其药用可接受的盐、其水合物、其溶剂化物：其中，Ｒ１选自Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ３－Ｃ１０杂环芳基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ５－Ｃ７环烯基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基，其中，每一个上述取代基任选被０到４个卤素、羟基、氰基、氨基、ＣＯＯＨ、醛基独立取代；Ｋ选自ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ２、羰基、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＲ５或Ｋ不存在，其中ｐ是０到２的整数，条件是当Ｋ＝ＮＨ时，Ｒ３不能同时为Ｈ；Ｒ５为Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ３－Ｃ１０杂环芳基，其中，每一个上述取代基分别可以被０到４个卤素、羟基、氰基、氨基、ＣＯＯＨ和醛基独立取代；Ｒ８为氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ３－Ｃ１０杂环芳基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基，每一个上述取代基分别可以被０到４个卤素、羟基、氰基、氨基、ＣＯＯＨ、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲基、烷基Ｓ（Ｏ）ｐ、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺和醛基独立取代，其中ｐ为０到２的整数；Ｒ２为：（ｉ）芳基、杂环芳基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６环烯基、Ｃ３－Ｃ７杂环烷基、Ｃ３－Ｃ７杂环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被０到４个卤素、羟基、氰基、氨基、ＣＯＯＨ、氧、烷氧基和烷硫基独立取代；或者（ｉｉ）当Ｋ不为Ｏ，Ｓ，ＮＨ时，氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基；或者（ｉｉｉ）式（Ｉａ）表示的基团其中：Ｒ６代表氢、Ｃ１－Ｃ４烷基和羰基，ｍ为１－４的整数；Ｘ为ＣＨ２、Ｏ或者ＮＲ７，其中Ｒ７为Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ３－Ｃ１０杂环芳基、被Ｃ３－Ｃ７环烷基取代的Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ１－Ｃ６卤烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷硫基、Ｃ２－Ｃ６烷酰基、Ｃ１－Ｃ６烷氧羰基、Ｃ２－Ｃ６烷酰氧基、单取代和双取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基胺基Ｃ０－Ｃ４烷基、４至７元杂环基Ｃ０－Ｃ４烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基磺酰基、单取代和双取代的磺酰胺基Ｃ１－Ｃ６烷基、单取代和双取代的甲酰胺基Ｃ１－Ｃ６烷基。其中，每一个上述取代基分别可以被０到４个卤素、羟基、氰基、氨基、ＣＯＯＨ和醛基独立取代；Ｒ３为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ１－Ｃ６烷硫基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ３－Ｃ１０杂环芳基、硝基、杂原子环烷基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基磺酰基、烷氧醛基和烷基羰基，ｎ为０－４的整数；Ｒ４为氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、Ｃ６－Ｃ１０芳基、Ｃ３－Ｃ１０杂环芳基、Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基，每一个上述取代基分别可以被０到４个卤素、羟基、氰基、氨基、ＣＯＯＨ、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基Ｓ（Ｏ）ｐ、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺和醛基独立取代，其中ｐ为０到２的整数。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丁毅力，白骅，柴健，晏青燕，杨璇，肯尼思，史密斯，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33