可注射的骨空隙填充物制造技术

本发明专利技术涉及一种生物可降解的纤维蛋白基组合物，用于注射入由骨质疏松、手术、骨囊肿，肿瘤摘除或者骨外伤等原因导致的骨缺损或骨空隙。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种生物可降解的纤维蛋白基组合物(下文中也被称为骨空隙填充组合物或骨空隙填充物)，用于注射入由骨质疏松、手术、骨囊肿，肿瘤摘除或者骨外 伤等原因导致的骨缺损或骨空隙。
技术介绍
文献中提到了几种可注射的骨空隙填充物例子。WO 95/21634披露了一种用作骨组织 的再吸收替代物的生物材料。这种组合物是可注射的并且包含含有羧甲基纤维素的液相中的 磷酸钙微粒。美国专利6,287,341详细描述了一种修复骨缺损的方法，其中将两种磷酸钙和缓 冲液混合在一起形成一种糊状或粘性物质用于缺损处。此粘性物会通过化学反应在缺损处变 硬。WO 00/07639披露了一种注射入骨缺损的钙胶粘剂。这种胶粘剂基于磷酸二氢钙一水合 物和f3-磷酸三钙，还可能包含一种生物高分子聚合物。注射磷酸钙之后需要定型。美国专利 2004048947详细介绍了一种注射组合物，用于骨矿物质替代材料，它具有在手术过程中活体 体液中体内变硬的能力。美国专利2004101960详细介绍了一种注射的骨替代材料，它包含在 组合物内的活细胞混合物，该组合物含有一种软基或者包含一种定型材料的组合物。这个专 利中所列举的软性物质包括骨胶原凝胶、明胶、藻酸盐、琼脂糖、多糖、水凝胶、粘性聚合 物。此专利中也提到了可以使用商品纤维蛋白胶，诸如TissuCol (Baxter)或者Beriplast (Aveiitis)，但它们只作为次要选择。近来已经有很多注射的骨空隙填充物取得510 (k)。这 些填充物中，Jax-TCP (Smith & Nephew)和Tricos T (Baxter)在用作粘合剂的生物胶中释放 磷酸钙颗粒。目前的用于填补骨空隙的实践方法是要么用骨移植(自体的或者同种异体移植)， 诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨胶粘剂的骨移植替代物，要么用可注射的钙盐空隙填充 物。自体移植是这类应用的黄金标准选择，但有捐赠组织限制、外伤、感染和病态等的 问题存在。同种异基因移植还面临着其他附加的问题，包括传播疾病和排异反应的危险。自 体移植和同种异体移植都因为二次重塑而显示了生物的和机械的特性丧失。正是因为这些限 制，促使人们产生了对骨移植替代材料的兴趣(Parikh S. N., 2002, J. Postgrad. Med. 48:142-148)。6聚甲基丙烯酸甲酯是一种不可再吸收的聚合材料。在其聚合过程中，未反应的单体、 催化剂和低分子量的低聚物被捕获入聚合物。这些化合物有可能滤出该材料，导致局部细胞 毒素和免疫反应。聚甲基丙烯酸甲酯聚合过程具有很高的放热性，这可能导致热坏死。这种 放热性也会限制聚甲基丙烯酸甲酯与药剂和化疗剂结合的能力。聚甲基丙烯酸甲酯从骨缺损 处泄漏可能会导致非常严重的并发症，包括对周边组织收縮(需要进一步的手术)以及/或者 栓塞。如上所述，现有技术中有许多基于钙盐的可注射的空隙填充物。然而可模塑糊 剂也是在这个主题下得来的。胶粘剂和糊剂需要通过外科手术放入缺损处。实践中，这需要 缺损部位通过外科手术暴露出来。不幸的是，缺损越大，手术的创口也会越大(美国专利 2005136038)。另一个主要的由钙盐导致的并发症是需要将其体内定型。这通常需要通过化 学反应来达到。因此任何生理上和药理上的与填充物的结合，诸如细胞和药剂，都可能被破 坏。此外，如果填充物过于具有流动性，它可能从缺损处渗出到周边空间，导致组织收 縮。缺损渗漏入最邻近的关节会潜在地损伤关节功能。钙盐组合物经皮肤释放的所需条件已经在WO 95/21634中被详细阐释了。这些材料 必须是可灭菌的，无体内毒性，流变学上也必须是允许注射的，必须容易使用，也必须有坚 固的矿化端面。因此，对于一种新型的可注射的骨缺陷填充物的需求非常迫切。这种新型材料可灭 菌，低毒性，低渗漏性，生物可降解，可注射并且容易使用。因此，提供一种新型的可注射的骨空隙填充剂是本专利技术的一个目标，它可以被注射 入诸如由骨质疏松症、手术、骨囊肿、肿瘤摘除或者外伤性骨损伤所导致的骨缺损中。
技术实现思路
本专利技术涉及一种微多孔的、可注射的、可完全再吸收的、基于纤维蛋白的骨空隙填 充物组合物，它可以再吸收，在康复过程中可以被骨替代。本申请的骨空隙填充物呈现了一 些特性，诸如弹性体上可见的机械特性和比单独的纤维蛋白的更好的机械稳定性。按照本发 明，通过调节上述的骨空隙填充组合物中所含的颗粒种类和含量以及增塑剂，上述骨空隙填 充组合物的许多特性可以高效地被精细调整。本专利技术的一个方面涉及一种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包含 含有纤维蛋白原的组分(a); 含有凝血酶的组分(b);含有至少一种增塑剂的组分(C);以及含有颗粒的组分(d)，该颗粒的直径约为200iim以下。 根据本专利技术的一个实施方式，如上所述的多组分体系的组分(a)至(d)各自以溶液 形式存在，其中，至少组分(a)相间隔地与组分(b)分离。如上所述的用于可注射骨空隙填充物的多组分体系可以进一步包括适合于例如增 加、加强、支撑、修复、再造、愈合或填充骨质的任何其他组分，比如骨诱导试剂、生长因 子、化学治疗的或者药物学的试剂、生物活性试剂、硬化剂和/或粘附剂、以及矿物添加剂。 这些化合物可以被包含在根据本专利技术的多组分体系的任何多组分体系组分(a)至(d)中， 或者可以作为额外的组分被包含。根据本专利技术的一个实施例，如上所述多组分体系的纤维蛋白原组分(a)可以进一步 包含一种或多种细胞外基质蛋白质，例如粘连蛋白、细胞相关蛋白质、其他血浆来源的蛋白 质例如凝血因子XIII (FXIII)和蛋白酶、以及蛋白酶抑制剂，及其混合物。根据本专利技术的纤 维蛋白原溶液也可以包括任何呈现有技术状态、而被包含在用于科学的和/或可在市场上买到 的纤维蛋白原组合物中的添加剂，例如商品化的纤维蛋白原溶液。术语纤维蛋白原不但包括纤维蛋白原本身，而且包括任何凝结形成性物质，比 如凝结形成性的纤维蛋白原衍生物，例如血纤维蛋白1。在所述多组分体系的纤维蛋白原组分(a)中，纤维蛋白原的含量范围例如为约10 至约200 mg/ml，比如约30至约150 mg/ml、或约75至约115 mg/ml。根据本专利技术的多组分体系的凝血酶组分(b)可以进一步包含额外的本
已知 的化合物、以及组分(c)和(d)之一或者两者，特别是增塑剂组分(c)。关于使用的凝血 酶含量，没有具体限制。在本专利技术的一个实施例中，在所述凝血酶组分(b)中凝血酶的含量 应如此其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/ml，比如约30IU/ml。 术语凝血酶不但包括凝血酶本身，而且包括任何用于组分(a)的凝胶化诱导性 的或者凝结诱导性的试剂，例如生理学可接受的碱性缓冲液体系。在此使用的术语增塑剂，包括任何对修改最后的凝结组合物的性质比如粘度、 弹性或者机械稳定性有修饰作用的合适物质。在本专利技术的一个实施方式中，如上所述的多组 分体系的合适的增塑剂有着很低的摩尔渗透压浓度，并且允许纤维蛋白组合以适当的程度发 生。本专利技术的一个实施例中，根据本专利技术的多组分体系的合适的增塑剂包含至少一种可 生物降解的水溶性有机化合物。8在此使用的术语可生物降解的水溶性有机物也包括了所有可以在生物环境中被 降解、并且至少能比如在约本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包括：　含有纤维蛋白原的组分（ａ）；　含有凝血酶的组分（ｂ）；　含有至少一种增塑剂的组分（ｃ）；以及　含有直径为约２００μｍ以下的颗粒的组分（ｄ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-5-26 60/808,8021. 一种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包括含有纤维蛋白原的组分(a)；含有凝血酶的组分(b)；含有至少一种增塑剂的组分(c)；以及含有直径为约200μm以下的颗粒的组分(d)。2. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(a)至(d)以溶液形式存 在，并且至少组分(a)特别地与组分(b)相分离。3. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述增塑剂包括至少一种生物可降解 的水溶性有机化合物。4. 如权利要求3所述的多组分体系，其特征在于，所述增塑剂选自由造影剂、聚乙二醇、 多价醇类、甘油、 一糖、二糖、三糖和多糖及其任意组合所构成的组。5. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述颗粒包括选自由钙盐、聚合物、 生物可降解或生物相容的玻璃和陶瓷所构成的组的物质。6. 如权利要求5所述的多组分体系，其特征在于，所述物质选自由磷酸三钙、a-磷酸三 钙、P4粦酸三钙、磷酸钙、磷酸钙多晶体、羟磷灰石、碳酸钙、硫酸钙、聚交酯、聚乙交酯 纤维、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇及其任意组合所构成的组。7. 如权利要求6所述的多组分体系，其特征在于，所述物质选自由磷酸三钙、a-磷酸三 钙、f34粦酸三钙和磷酸钙、及其混合物所构成的组，并且/或者其中所述颗粒的Ca/P比率为约 1.5至约2。8. 如权利要求1所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(a)中，纤维蛋白原的含 量为约10至约200mg/ml。9. 如权利要求1所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(b)中凝血酶的含量为其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/ml。10. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(C)中增塑剂的含量为 其在最终的凝结组合物中为约10至约80%w/v。11. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(d)中颗粒的含量相对于 所述最终的凝结组合物为约1至约50% w/w。12. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，组分(a)中纤维蛋白原的含量为约 10至约200mg/ml;组分(b)中凝血酶的含量为其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/mL; 组分(c)中所含增塑剂的含量为其在最终的凝结组合物中是约10至约80% w/v;并且其 中组分(d)中所述颗粒的含量相对于最终的凝结组合物为约1至约50%w/w。13. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述颗粒的直径小于约100pm。14. 如权利要求12所述的多组分体系，其特征在于，所述颗粒的直径小于约50um。15. —种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包括 含有纤维蛋白原的组分(a);含有凝血酶的组分(b); 含有至少一种增塑剂的组分(C);以及含有颗粒的组分(d)，该颗粒的直径为约200ixm以下； 其中组分(a)至(d)中一种以上或者全部以固态形式存在。16. —种可注射的骨空隙填充组合物，其包括含有纤维蛋白的组分(a);含有凝血酶的组分(b...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰J巴里，安德烈亚斯格斯尔，海因茨古勒，莫妮卡曼戈尔德，梅利塔比尔班，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]