一种合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的新方法及其应用技术

本发明专利技术以(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂与对甲氧基苯基丙酮生成亚胺化合物，在Pt/C催化下氢化还原得到手性胺中间体。手性胺中间体经过Pd/C催化氢化还原得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺，再与苯甲醛在Pt/C催化下氢化还原得到R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇反应偶联后，去除保护基得到(R，R)-福莫特罗。本发明专利技术合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与化学拆分方法相比，有产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，成本低廉等优点。将该手性胺用于合成抗哮喘药物(R，R)-福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成的新方法，以及它在 β 2-肾上腺受体激动剂(R，R)-福莫特罗合成中的应用。
技术介绍
福莫特罗O^ormoterol)，化学名称为3_甲酰胺基_4_羟基-α - (N- (1-甲基-2-(ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇，是一种长效β 2-肾上腺素能受体激动剂，其药理活性高、起效迅速，作用时间长，并有明显的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。福莫特罗分子有两个手性中心，存在四种光学异构体。药理研究表明，4种异构体的活性为(R，R) >> (S，R) = (R，S) > (S，S), 其中(R，R)-福莫特罗的药理活性是(S，S)构型的1000倍，并显示出较少的毒性(Dean A. Handley et al. Pulm Pharmacol Ther. 2002，15，135-145)。有关福莫特罗合成的文献见Hett,R. Tetrahedron Lett. 1997,38,1125 ；Robert Hett. Organic Process Research & Development 1998,2,96-99 ；US 6040344，US 6472563 等。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺是合成(R，R)_福莫特罗的主要原料之一。文献中合成(R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺主要是对映异构体的化学拆分。采用对甲氧基苯基丙酮与苄胺在Pt/C催化下氢化还原，得到N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的消旋体，然后经过(S)-扁桃酸拆分，得到(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的(S)-扁桃酸盐，产率仪为12-14%.代表性的文献见Hett，R. Tetrahedron Lett. 1997,38,1125 以及 Robert Hett. Organic ProcessResearch & Development 1998, 2，96-99。由于化学拆分得到产率很低，我们采用手性助剂(R)-Ci-甲基苯乙胺与对甲氧基苯基丙酮反应定量得到(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-Ν-(1-苯基乙基)-2-丙胺，再经过脱苯乙基，苄基保护氨基，经简单的重结晶后，得到光学纯的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。本法具有化学产率高，对映选择性好，适合工业生产的特点。
技术实现思路
本专利技术公开一种合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的新方法，及其在(R，R)-福莫特罗合成中的应用。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R，R)-福莫特罗的结构式如下权利要求1.(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于第一步(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制备以对甲氧基苯基丙酮(1)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(2)为手性助剂，在5%Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体(3)，然后与L-酒石酸成盐，再经过碱化后得到C3)的游离碱，L-酒石酸的用量为(3)的等当量，成盐溶剂为乙醇和水的混合溶液；第二步R-144-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)的制备将第一步制的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)，在10% Pd/ C催化下氢化得到R-I-G-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)；其中催化剂用量为5-10%，氢气压力为100-500psi，反应温度为0-40°C，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；第三步R-144-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制备将第二步制得的化合物(4)与苯甲醛按1 1. 1投料，在5%Pt/C催化下常压氢化得到 R-I-G-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)；其中催化剂用量为(4)的5-10%，反应温度为0-60°C， 反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。2.由(5)合成(R，R)-福莫特罗的方法，其特征在于第一步(R，R)-N-(苄基)-Ν--2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备由(R)-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R)-l_(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(6)以及碳酸钾反应制得，后经柱层析得到纯品；投料按照摩尔比为 1:1: 2-3，反应溶剂为甲醇THF=I 1，温度为常温，反应时间为2-10h ；第二步(R，R) -3-甲酰胺基-4-羟基-α - (N- (1-甲基_2_ (ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇((R，R)-Formotero)的制备将第一步制备的(R，R)-N-(苄基)-Ν--2_羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺纯品在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到光学纯的(R，R)-福莫特罗其中催化剂Pd/C用量为5-10%，反应溶剂为甲醇、乙醇，温度为常温，反应时间12-Mh，优选Mh。3.根据权利要求1所述的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于所述的第一步的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制备， 是以(R)-a -甲基苯乙胺⑵为手性助剂，以5% Pt/C为催化剂，常压氢化得到手性胺中间体(3)，然后与L-酒石酸成盐，成盐的溶剂为乙醇和水，其体积比为10 1-1 10，(3)的酒石酸盐经碱化后得到(3)的游离碱。4.根据权利要求1所述的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于所述的第二步的R-144-甲氧基苯基)-2-丙胺的制备是以10% Pd/C为催化剂，氢气压力为100-500psi。5.根据权利要求1所述的(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于所述的第三步的R-I-G-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制备按照苯甲醛= 1 1.1摩尔比投料，反应温度60°C，催化剂为Pt/C。全文摘要本专利技术以(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂与对甲氧基苯基丙酮生成亚胺化合物，在Pt/C催化下氢化还原得到手性胺中间体。手性胺中间体经过Pd/C催化氢化还原得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺，再与苯甲醛在Pt/C催化下氢化还原得到R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇反应偶联后，去除保护基得到(R，R)-福莫特罗。本专利技术合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与化学拆分方法相比，有产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，成本低廉等优点。将该手性胺用于合成抗哮喘药物(R，R)-福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。文档编号C07C231/12GK102199098SQ201010131678公开日2011年9月28日 申请日期2010年3月22日 优先权日2010年3月22日专利技术者单文俊, 卢传君, 黄玲, 黎星术 申请人:中山大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．（Ｒ）－Ｎ－苄基－１－（４－甲氧基苯基）－２－丙胺合成方法，其特征在于：第一步：（Ｒ，Ｒ）－１－（４－甲氧基苯基）－Ｎ－（１－苯基乙基）－２－丙胺（３）的制备以对甲氧基苯基丙酮（１）为原料，（Ｒ）－α－甲基苯乙胺（２）为手性助剂，在５％Ｐｔ／Ｃ催化下常压氢化得到手性胺中间体（３），然后与Ｌ－酒石酸成盐，再经过碱化后得到（３）的游离碱，Ｌ－酒石酸的用量为（３）的等当量，成盐溶剂为乙醇和水的混合溶液；第二步：Ｒ－１－（４－甲氧基苯基）－２－丙胺（４）的制备将第一步制的（Ｒ，Ｒ）－１－（４－甲氧基苯基）－Ｎ－（１－苯基乙基）－２－丙胺（３），在１０％Ｐｄ／Ｃ催化下氢化得到Ｒ－１－（４－甲氧基苯基）－２－丙胺（４）；其中催化剂用量为５－１０％，氢气压力为１００－５００ｐｓｉ，反应温度为０－４０℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；第三步：Ｒ－１－（４－甲氧基苯基）－２－丙胺（５）的制备将第二步制得的化合物（４）与苯甲醛按１∶１．１投料，在５％Ｐｔ／Ｃ催化下常压氢化得到Ｒ－１－（４－甲氧基苯基）－２－丙胺（５）；其中催化剂用量为（４）的５－１０％，反应温度为０－６０℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黎星术，单文俊，黄玲，卢传君，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81