本发明专利技术涉及一种马来酸氟吡汀的制备方法，包括以下步骤：1.2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成；2.2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；3.2，3-二氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；4.2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶的合成；5.2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成；6.马来酸氟吡汀的精制。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及马来酸氟吡汀的合成新工艺，属于化学原料药的制备
技术介绍
本专利技术涉及的马来酸氟吡汀是制备镇痛类药物的主要成分，其化学名为2-氨基-6_吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐，分子式C18H21F1N4O6;分子量 420. 4。文献报道的马来酸氟吡汀的合成路线主要有以下几种方法1、Von. Bebenburg以对氟苯基溴为起始原料合成对氟苄胺，再与2_氨基_3_硝基-6-氯吡啶发生取代生成中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苄氨基吡啶，此中间体经催化加氢还原，与氯甲酸乙酯选择性酰化生成氟吡汀盐酸盐，然后加氨水中和，与马来酸成盐。2、Chot. Yong. M等以1，3_ 二溴丙烷为起始原料合成2，6_ 二氯_3_硝基吡啶，经 2位选择性氨解、6位对氟苄胺取代合成2-氨基-3-硝基-6-对氟苄氨基吡啶，然后加氢还原滤除催化剂后直接与氯甲酸乙酯发生酰化得氟吡汀盐酸盐，经氨水中和，最后与马来酸成盐。3、JoachimK. sevdclt等合成氟吡汀盐酸盐的过程中，对中间体2_氨基_3_硝基-6-对氟苄胺基吡啶的合成采用连续操作，加氢还原滤除催化剂后与氯甲酸乙酯发生酰化得氟吡汀盐酸盐，简便了反应操作.4、Orth. Winfried等报道了另外一条合成路线。以2_氨基_3_硝基_6_甲氧基吡啶为起始原料，与对氟苄胺发生取代反应生成2-氨基-3-硝基-6-对氟苄氨基吡啶，收率为95. 2%，然后加氢还原滤除催化剂后直接与氯甲酸乙酯发生酰化得氟吡汀盐酸盐，5, Stefan khwoch等报道了一条新的合成路线。以2，3_ 二氨基吡啶为起始原料，与环己酮缩合反应，在MnA的存在下与对氟苄胺偶联反应，然后还原生成2，3- 二氨基-6-对氟苄胺基吡啶，与氯甲酸乙酯发生选择性酰化反应生成氟吡汀的盐酸盐，氨水中和后再成马来酸盐.综合以上合成工艺，Von. Bebenburg等的合成路线操作复杂，收率很低，影响了其生产规模，因此制约了马来酸氟吡汀药物的推广使用。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的马来酸氟吡汀的制备方法，该方法经过以下步骤1. 2"氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成在反应锅中打入500 IOOOmL异丙醇，再投入2，6-二氯-3-硝基吡啶50 100g， 搅拌至全溶后，25°C下搅拌并通入氨气，溶液逐渐变浓，生成黄色悬浊液，反应约15 20h， TLC监测反应完全即停止反应。过滤，得到黄色晶体。滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体。两部分黄色晶体用100 200mL水进行洗涤，真空干燥，得产物。mp 195_196°C。2. 2-氨基-3-硝基_6-吡啶的合成30 50g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入到反应釜中，再加入500 IOOOmL异丙醇。搅拌状态下将对氟苄胺30 50mL和三乙胺70 SOmL分别滴加至上一步合成的的溶液中，升温70-80°C回流5 10h，TLC监测反应完全后，冷却，静置，析出晶体，过滤，得到黄色晶体。滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体。两部分黄色晶体用100 200mL水进行洗涤，真空干燥，得产物。mpl79 181°C。3.2，3-二氨基-6-吡啶的合成高压釜内加入2-氨基-3-硝基-6-吡啶30 50g，兰尼镍 10 20g和异丙醇250 350mL，充氢气至2 8MPa，60 80°C下反应，补加H2 —次，至压力不再下降，然后再反应30 60min，反应结束。4. 2-氨基-3-氨基甲酸乙酯_6-吡啶的合成.将步骤3反应液温度降至在30 35°C，氮气保护，搅拌下快速加入氯甲酸乙酯 10 20mL，加入三乙胺30 40mL，滴完后在30 40°C下反应5 IOh。5. 2-氨基-6-吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成.将步骤4反应液在氮气保护下直接抽滤至搅拌状态的100 150mL马来酸20 30g的异丙醇溶液中，即有大量浅绿色固体析出，抽滤得产物。mpl65 170°C。6. 一种马来酸氟吡汀的精制工艺，其特征在于称取马来酸氟吡汀5.0g，加入 60ml的异丙醇，加热回流溶解，待马来酸氟吡汀全部溶解后，冷却，加入活性炭1. 5g，继续加热回流，30分钟后停止加热，滤除活性炭，得清亮滤液，放置室温后后冰箱中结晶，5小时后滤得马来酸氟吡汀精制品，mpl65-170°C。马来酸氟吡汀的结构确认分析以上述方法制得的马来酸氟吡汀样品进行试验，结果如下元素分析马来酸氟吡汀的样品元素分析数据权利要求1.一种马来酸氟吡汀的合成工艺，包括以下步骤1)2"氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成在反应锅中打入500 IOOOmL异丙醇，再投入2，6- 二氯_3_硝基吡啶50 100g，搅拌至全溶后，25°C下搅拌并通入氨气，溶液逐渐变浓，生成黄色悬浊液，反应约15 20h，TLC 监测反应完全即停止反应，过滤，得到黄色晶体，滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用100 200mL水进行洗涤，真空干燥，得产物；2)2-氨基-3-硝基-6-吡啶的合成30 50g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入到反应釜中，再加入500 IOOOmL异丙醇， 搅拌状态下将对氟苄胺30 50mL和三乙胺70 SOmL分别滴加至上一步合成的的溶液中， 升温70-80°C回流5 10h，TLC监测反应完全后，冷却，静置，析出晶体，过滤，得到黄色晶体，滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用100 200mL水进行洗涤，真空干燥，得产物；3)2，3-二氨基-6-吡啶的合成高压釜内加入2-氨基-3-硝基-6-吡啶30 50g，兰尼镍10 20g和异丙醇250 350mL，通氢气至2 8MPa，60 80°C下反应，补加氢气一次，至压力不再下降，然后再反应30 60min，反应结束；4)2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-吡啶的合成将步骤3反应液温度降至在30 35°C，氮气保护，搅拌下快速加入氯甲酸乙酯10 20mL，加入三乙胺20 40mL，滴完后在30 40°C下反应5 IOh ；5)2-氨基-6-吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成将步骤4反应液在氮气保护下直接抽滤至搅拌状态的20 30g马来酸100 150mL 的异丙醇溶液中，即有大量浅绿色固体析出，抽滤得产物；6)精制称取马来酸氟吡汀5. Og,加入60ml的异丙醇，加热回流溶解，待马来酸氟吡汀全部溶解后，冷却，加入活性炭1.5g，继续加热回流，30分钟后停止加热，滤除活性炭，得清亮滤液，放置室温后后冰箱中结晶，5小时后过滤，得马来酸氟吡汀精制品。2.权利要求1的合成工艺，包括以下步骤1)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成在反应锅中打入500mL异丙醇，再投入2，6- 二氯-3-硝基吡啶50g，搅拌至全溶后， 25°C下搅拌并通入氨气，溶液逐渐变浓，生成黄色悬浊液，反应约20h，TLC监测反应完全即停止反应；过滤，得到黄色晶体；滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用IOOmL水进行洗涤，干燥，得到产品44. 3g，收率98. 5%,mpl79 181°C ；2)2-氨基-3-硝基-6-吡啶的合成45g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入到反应釜中，再加入500mL异丙醇，搅拌状态下将对氟苄胺45m本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种马来酸氟吡汀的合成工艺，包括以下步骤：１）２－氨基－３－硝基－６－氯吡啶的合成在反应锅中打入５００～１０００ｍＬ异丙醇，再投入２，６－二氯－３－硝基吡啶５０～１００ｇ，搅拌至全溶后，２５℃下搅拌并通入氨气，溶液逐渐变浓，生成黄色悬浊液，反应约１５～２０ｈ，ＴＬＣ监测反应完全即停止反应，过滤，得到黄色晶体，滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用１００～２００ｍＬ水进行洗涤，真空干燥，得产物；２）２－氨基－３－硝基－６－［（４－氟苄基）氨基］吡啶的合成３０～５０ｇ ２－氨基－３－硝基－６－氯吡啶加入到反应釜中，再加入５００～１０００ｍＬ异丙醇，搅拌状态下将对氟苄胺３０～５０ｍＬ和三乙胺７０～８０ｍＬ分别滴加至上一步合成的的溶液中，升温７０－８０℃回流５～１０ｈ，ＴＬＣ监测反应完全后，冷却，静置，析出晶体，过滤，得到黄色晶体，滤液进行旋蒸，得到另一部分黄色晶体，两部分黄色晶体用１００～２００ｍＬ水进行洗涤，真空干燥，得产物；３）２，３－二氨基－６－［（４－氟苄基）氨基］吡啶的合成高压釜内加入２－氨基－３－硝基－６－［（４－氟苄基）氨基］吡啶３０～５０ｇ，兰尼镍１０～２０ｇ和异丙醇２５０～３５０ｍＬ，通氢气至２～８ＭＰａ，６０～８０℃下反应，补加氢气一次，至压力不再下降，然后再反应３０～６０ｍｉｎ，反应结束；４）２－氨基－３－氨基甲酸乙酯－６－［（４－氟苄基）氨基］吡啶的合成将步骤３反应液温度降至在３０～３５℃，氮气保护，搅拌下快速加入氯甲酸乙酯１０～２０ｍＬ，加入三乙胺２０～４０ｍＬ，滴完后在３０～４０℃下反应５～１０ｈ；５）２－氨基－６－［（４－氟苄基）氨基］吡啶－３－氨基甲酸乙酯马来酸盐的合成将步骤４反应液在氮气保护下直接抽滤至搅拌状态的２０～３０ｇ马来酸１００～１５０ｍＬ的异丙醇溶液中，即有大量浅绿色固体析出，抽滤得产物；６）精制称取马来酸氟吡汀５．０ｇ，加入６０ｍｌ的异丙醇，加热回流溶解，待马来酸氟吡汀全部溶解后，冷却，加入活性炭１．５ｇ，继续加热回流，３０分钟后停止加热，滤除活性炭，得清亮滤液，放置室温后后冰箱中结晶，５小时后过滤，得马来酸氟吡汀精制品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：安明，孙新超，张楠，
申请(专利权)人：北京华睿鼎信科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11
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