(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术通过将5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯反应，然后将所得化合物进行氨基酸的修饰，得到一系列(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体，并且对这些衍生物进行了抗血小板聚集活性和抗血栓活性的研究。本发明专利技术方法简单，所用原料易得、安全、价廉，所得产物具有抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血小板药物的发展，因而本发明专利技术公开了(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸作为抗血栓剂的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗血小板药物，特别涉及(1R，3 -1-(4-羟基-3-甲氧羰基)_1， 2,3,4-四氢- β -咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用，属于生物医药领域。血栓性疾病是严重危害人类健康的重大疾病之一。血栓形成一般认为与多种因素引起的血小板聚集、黏附及释放有关。因此，抗血小板药一直是人们研究的热点。S-咔啉羧酸是从小根蒜或薤中分离得到的一种生物碱，具有安全、便宜等优点，而且具有明确的抗血小板聚集活性，咔啉羧酸的体外实验证明其抗血小板聚集活性是阿司匹林的6倍。实验室以前的研究成果表明，将内源性的氨基酸引入咔啉羧酸的3位羧基，能明显改善其水溶性，提高生物利用度，增强抗血小板聚集活性。专利技术人在研究中认识到，3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸的抗栓活性与它们的构象伸展程度(Jiawang Liu, Xueyun Jiang,Ming Zhao, Xiaoyi Zhang, Meiqing Zheng, Li Peng and Shiqi Peng, A class of 3S—2 -aminoacyltetrahydro-β -carboline-3-carboxylic acids :Their facile synthesis, inhibition for ρlateletactivation and high in vivo anti-thrombotic potency.J. Med. Chem. 2010，53，3106-3116)。专利技术人计算了一批1_位不同取代基取代的3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸，发现1-位水杨酸甲脂取代的3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸的构象伸展程度最高。基于这些理由，本专利技术以1-位水杨酸甲脂取代的咔啉羧酸为母核，将内源性氨基酸对咔啉羧酸母核的3-位羧基进行修饰，得到新型的咔啉羧酸衍生物并对其进行体内外抗血栓评价，期望可以改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度，获得更好的抗血栓
技术实现思路
为了解决现有技术存在的缺陷，本专利技术提供了一种通式(I)的衍生物，并对这些衍生物进行了抗血小板凝集活性和抗血栓活性的研究，得到了一类新型具有抗血小板凝集作用和抗血栓作用的药物。本专利技术是通过以下技术方案来解决这些缺陷的一种以下结构的化合物权利要求1. 一种以下结构的化合物2.一种以下结构的化合物3. 一种以下通式的化合物4. 一种以下通式的化合物5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤在二氯甲烷和三氟醋酸存在下，5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯在室温下反应。6.一种制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤将权利要求1 所述化合物溶于甲醇，在钯/碳存在下，与氢气反应。7.一种制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤1)将权利要求2所述化合物溶于四氢呋喃，在冰浴条件下依次加入1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺进行活化；2)将AA-OBzl (AA为甘氨酰基、L-丙氨酰基、L-缬氨酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-色氨酰基、L-酪氨酰基、L-丝氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-苏氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基、L-赖氨酰基、或L-精氨酰基)溶于四氢呋喃，用NMM调节pH至中性后，滴加到所述反应液1中，再用N-甲基吗啉(NMM)调节pH至 7. 5-9.0，然后室温下进行反应。8.一种制备权利要求4所述化合物的方法，其特征在于将权利要求3所述化合物溶于甲醇，在钯/碳和甲酸存在下，与氢气反应。9.权利要求2所述化合物作为制备治疗血栓性疾病药物的应用。10.权利要求4所述化合物作为制备治疗血栓性疾病药物的应用。全文摘要本专利技术通过将5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯反应，然后将所得化合物进行氨基酸的修饰，得到一系列(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体，并且对这些衍生物进行了抗血小板聚集活性和抗血栓活性的研究。本专利技术方法简单，所用原料易得、安全、价廉，所得产物具有抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血小板药物的发展，因而本专利技术公开了(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸作为抗血栓剂的临床应用前景。文档编号C07K5/068GK102241675SQ20101017652公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月14日 优先权日2010年5月14日专利技术者彭师奇, 方琼艳, 赵明 申请人:首都医科大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种以下结构的化合物

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，方琼艳，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11