本发明专利技术公开了N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用。本发明专利技术以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而得到了通式I化合物。本发明专利技术在细胞模型和小鼠S180模型上评价本发明专利技术化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果表明，本发明专利技术化合物无论是在体外或是在体内均具有优秀的抗肿瘤活性，可将其制备成抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
,"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用的制作方法
本专利技术涉及氨基酸苄酯修饰的咔啉羧酸衍生物，尤其涉及，’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法，本专利技术还涉及， ’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤剂的临床应用，本专利技术属于氨基酸苄酯修饰的咔啉羧酸衍生物领域。
技术介绍
恶性肿瘤作为一种复杂的疾病，严重危害着人民生命健康，如何有效有力地治疗肿瘤得到了越来越多学者的关注和研究。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段， 寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。专利技术人了解，1-甲基-β-咔啉-3-羧酸是一种优秀的抗肿瘤药效团、氨基酸苄酯修饰可以改善1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤作用、一个分子含两个1-甲基-β -咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团可以增高分子的抗肿瘤活性。按照这些认识，专利技术人以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基- β -咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的之一提供具有抗肿瘤活性的，’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯；本专利技术目的之二是提供合成上述Ν，Ν’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的方法；本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的Ν，Ν’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示权利要求1.具有抗肿瘤活性的，’ - 二 - (1-甲基- β -咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示2.一种合成权利要求1所述，’ - 二 -(1-甲基- β -咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯的方法，包括(1)制备1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)将1-甲基-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯；(4)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸；(5)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成，’ - 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸苄酯；(6)将，’- 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯水解为，’ - 二 - (1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸；(7)，’ - 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，即得。3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸包括以下步骤制备得到浓硫酸和蒸馏水存在下将L-色氨酸转变为 1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸；步骤(2)中，在二氯亚枫和甲醇存在下将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉_3_羧酸甲酯。4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤⑶中，在Ν，Ν-二甲基甲酰胺和高锰酸钾存在下1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯。5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤中，在氢氧化钠O)和甲醇存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸。6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(5)中，在Ν，Ν-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、无水四氢呋喃存在下将1-甲基-β -咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成Ν，Ν’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸苄酯。7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(6)中，在2Ν氢氧化钠和甲醇存在下将，’ -二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸苄酯水解为，’ - 二-(1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸。8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(7)中，在DCC、H0Bt、无水THF存在下 ，’-二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，生成，’-二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯；其中，所述的氨基酸苄酯选自甘氨酸苄酯、 L-缬氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-亮氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-蛋氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-天冬酰胺苄酯、L-异亮氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-脯氨酸苄酯、L-丝氨酸苄酯、 L-苏氨酸苄酯、L-谷氨酰胺苄酯、L-天冬氨酸苄酯、L-谷氨酸苄酯、L-精氨酸苄酯、L-赖氨酸苄酯或L-半胱氨酸苄酯。9.一种抗肿瘤的药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。10.权利要求1所述的，’- 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯在制备抗肿瘤药物中的用途。全文摘要本专利技术公开了，’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用。本专利技术以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而得到了通式I化合物。本专利技术在细胞模型和小鼠S180模型上评价本专利技术化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果表明，本专利技术化合物无论是在体外或是在体内均具有优秀的抗肿瘤活性，可将其制备成抗肿瘤药物。文档编号C07D519/00GK102241693SQ201010168258公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日专利技术者彭师奇, 李文昊, 赵明 申请人:首都医科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有抗肿瘤活性的Ｎ，Ｎ’－二－（１－甲基－β－咔啉－３－甲酰基）－赖氨酰氨基酸苄酯，其结构式为通式Ｉ所示：其中，ＡＡ选自甘氨酸残基、Ｌ－缬氨酸残基、Ｌ－色氨酸残基、Ｌ－亮氨酸残基、Ｌ－丙氨酸残基、Ｌ－蛋氨酸残基、Ｌ－酪氨酸残基、Ｌ－天冬酰胺残基、Ｌ－异亮氨酸残基、Ｌ－苯丙氨酸残基、Ｌ－脯氨酸残基、Ｌ－丝氨酸残基、Ｌ－苏氨酸残基、Ｌ－谷氨酰胺残基、Ｌ－天冬氨酸残基、Ｌ－谷氨酸残基、Ｌ－精氨酸残基、Ｌ－赖氨酸残基或Ｌ－半胱氨酸残基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，李文昊，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11
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