作为大麻素受体1活性抑制剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了作为大麻素受体1活性抑制剂的化合物、包含该化合物的药物组合物以及将该化合物用于治疗或预防与大麻素受体1(CB1)的活性有关的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物以及将所述的化合物用于治疗或预防与大麻素受体I(CBl)的活性有关的疾病和病症的方法。
技术介绍
大麻素是大麻、主要是Δ-9-四氢大麻醇的精神活性成分。已经克隆了两种大麻素受体CBl和CB2。CBl主要表达在中枢神经系统，而CB2则表达在外周组织、主要是免疫系统。这两种受体均是G-蛋白偶联的物种的成员，它们的抑制与腺苷酸环化酶的活性相关联。本专利技术的新化合物可抑制CBl的活性，因此预期可用于治疗与CBl-有关的疾病或病症诸如但不限于精神病、记忆力障碍、认知障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、物质滥用(例如戒烟)、紧张状态、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、 骨质疏松、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖和其它与过度食物摄取有关的饮食障碍。专利技术概述一方面，本专利技术提供了选自式la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij和让的化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体权利要求1.选自式la、lb、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij和Ik的化合物及其可药用盐、水合物、 溶剂化物和异构体2.权利要求1的化合物，其中R1选自苯基和环己基；其中所述的苯基和环己基任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代卤素、羟基、氰基、硝基、CV6烷基、CV6烷氧基、卤素取代的-CV6烷基、卤素取代的-Cp6烷氧基、-NR8I^ "S (O) 2R8> -C (O) OR8和I^ltl ；其中&和&独立地选自氢、C^6烷基和 C2_6链烯基；或&和&与它们两个所连接的氮原子一起形成C3_8杂环烷基或C5,杂芳基； 并且Rltl选自C5,杂芳基、C3_8杂环烷基、C3_12环烷基和苯基；其中所述的队的苯基以及Rltl 或&和&的组合的杂芳基或杂环烷基以及Rltl的环烷基或苯基任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代卤素、羟基、氰基、硝基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的-Cp6烷基、卤素取代的-Cp6烷氧基、苯基、-NR8Ii8和-C (O) 0 ；其中各&独立地选自氢、Cp6烷基和C2_6链火布^￡ ο3.权利要求2的化合物，其中&选自哌嗪基、吗啉代、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、苯基和苯氧基；其中所述的哌嗪基、吗啉代、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、苯基或苯氧基任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代卤素、羟基、氰基、硝基、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基、卤素取代的 CV6 烷氧基、-XNR8R9, -XOR8、-XC(O)R8, -XS(O)0^2R8, -XC(O)NR8R9, -XC(O) OR8、-XORltl、-XNR8Rltl和XRltl ；其中各X独立地选自键、C^4亚烷基和C2_4亚链烯基；并且&和 R9独立地选自氢、CV6烷基和C2_6链烯基；或&和&与它们两个所连接的氮原子一起形成 C3_8杂环烷基或C5_1(1杂芳基；并且Rltl选自C5_1(1杂芳基、C3_8杂环烷基、C3_12环烷基和苯基； 其中所述的Rltl或&和&的组合的杂芳基或杂环烷基以及Rltl的环烷基或苯基任选地被1-3 个独立地选自下列的基团所取代卤素、羟基、氰基、氰基-CV6烷基、硝基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的-Cp6烷基、卤素取代的-Cp6烷氧基、苯基、-NR8R8和-C(O)OIi8 ；其中各& 独立地选自氢、C1^6烷基和C2_6链烯基。4.权利要求3所述的化合物，其中R4选自Cp6烷基、苯基、C5,杂芳基、C3_8杂环烷基、C3_8杂环烷基-羰基和C3_12环烷基；其中R4的任何苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基均可任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代卤素、羟基、氰基、硝基、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基、卤素取代的 Cu 烷氧基、-XS (0) 0_2R8, -XNR8R9, -XC (0) NR8R9, -XC (0) NR8R10, -XC (0) NR8XNR8R9, -XC (0) NR8XOR9, -XOR8, -XC (0) R10和-XC (0) 0 ；其中各X独立地选自键、C1^4亚烷基和C2_4亚链烯基；各&独立地选自氢、C1^6烷基和C2_6链烯基；并且Rltl选自C5_1(1杂芳基、C3_8杂环烷基、 C3_12环烷基和苯基；其中所述的Iiltl或&和&的组合的杂芳基或杂环烷基以及Rltl的环烷基或苯基任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代卤素、羟基、氰基、氰基-Cp6烷基、 硝基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的-CV6烷基、卤素取代的-Cp6烷氧基、苯基、-NR8R8 和-C (0) OR8 ；其中各&独立地选自氢、C1^6烷基和C2_6链烯基；并且&选自乙氧基、氯、羟基、二甲基-氨基、吗啉代-乙氧基、甲氧基、氨基、羟基-乙氧基、 二甲基-氨基-乙氧基、羟基-乙基-氨基、吗啉代-丙氧基和甲基-哌嗪基-乙氧基。5.权利要求4所述的式Ia的化合物6.权利要求5的化合物，其中R1选自苯基和环己基；其中所述的苯基和环己基任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代氯、溴、氟、甲基、氰基、甲硫基、叔丁基、甲氧基-羰基、丁氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、异丙基、哌啶基和任选地被卤素取代的苯基。7.权利要求6所述的化合物，其中&选自哌嗪基、吗啉代、吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、苯基和苯氧基；其中所述的哌嗪基、吗啉代、吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、苯基或苯氧基任选地被1-2个选自下列的基团所取代溴；氯；氟；碘；羟基；异丙基；甲基；环己基,恶唑基；任选地被1-2个甲基取代的异ρ恶唑基；吡唑烷基；甲基-羰基；氨基-羰基；吗啉代；噻吩基；呋喃基；任选地被氨基取代的环己基-氨基；甲基-磺酰基；三氯甲基；甲氧基-羰基；氯-甲基；丁氧基-乙烯基；丁氧基-乙基；三氟甲基；三氟甲氧基；乙氧基-羰基；叔丁基；氨基-羰基；乙基；丙基；甲氧基；甲氧基-甲基；羧基；哌啶基；哌啶基-甲基；吗啉代-甲基；二乙基-氨基-甲基；异丁基-氨基-甲基；环丙基-甲基-氨基-甲基；异丙氧基-甲基；乙烯基；环丙基；丁氧基；任选地被甲基取代的-恶二唑-5-基；任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代的哌嗪基甲基、异丙基和甲基-磺酰基；2-氧代-哌啶-I-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；2H-三唑-3-基；1-甲基-IH- 三唑-3-基；任选地被甲基取代的吡唑基；哒嗪基；任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代的吡嗪基氰基和甲基；任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代的吡啶基卤素、甲基和氨基；任选地被甲基取代的吡啶基-N-氧化物；任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代的嘧啶基卤素、甲基和氨基；任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代的苯基卤素、甲基和三氟甲基；任选地被1-2个独立地选自下列的基团所取代的咪唑基 甲基、乙基和氰基-甲基；和6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基。8.权利要求7所述的化合物，其中&am本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．选自式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ和Ｉｋ的化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体：其中：Ｙ选自Ｏ、ＮＲ７和Ｓ；其中Ｒ７选自氢、羟基和Ｃ１－６烷基；Ｒ１选自Ｃ５－１０杂芳基、Ｃ３－１２环烷基、苯基和苄基；其中所述的Ｒ１的杂芳基、环烷基、苯基和苄基任选地被１－３个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的Ｃ１－６烷基、卤素取代的Ｃ１－６烷氧基、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８和Ｒ１０；Ｒ２选自Ｃ３－８杂环烷基、Ｃ５－１０杂芳基、苯基和苯氧基；其中所述的Ｒ２的杂环烷基、杂芳基、苯基或苯氧基任选地被１－３个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６链烯基、卤素取代的Ｃ１－６烷氧基、－ＸＮＲ８Ｒ９、－ＸＯＲ８、－ＸＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＸＳ（Ｏ）０－２Ｒ８、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８、－ＸＯＲ１０、－ＸＮＲ８ＸＲ１０和－ＸＲ１０；其中各Ｘ独立地选自键、Ｃ１－４亚烷基和Ｃ２－４亚链烯基；Ｒ３选自氢、卤素、羟基、氰基、氰基－Ｃ１－６烷基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的－Ｃ１－６烷基、卤素取代的Ｃ１－６烷氧基、－ＸＮＲ８Ｒ９、－ＸＲ１０、－ＸＳ（Ｏ）０－２Ｒ９、－ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１０和－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８；Ｒ４选自Ｃ１－６烷基、卤素取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ６－１０芳基－Ｃ０－４烷基、Ｃ５－１０杂芳基、Ｃ３－１２环烷基、Ｃ３－８杂环烷基和Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；其中Ｒ１１选自Ｃ３－８杂环烷基和Ｃ３－８杂芳基；其中Ｒ４的任何烷基均任选地具有被Ｏ、Ｓ（Ｏ）０－２和ＮＲ８所代替的亚甲基；其中Ｒ４的任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基均可任选地被１－３个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的－Ｃ１－６烷基、卤素取代的－Ｃ１－６烷氧基、－ＸＯＲ８、－ＸＲ１０、－ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＸＳ（Ｏ）０－２Ｒ８、－ＸＮＲ８Ｒ９、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１０、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、－ＸＣ（Ｏ）ＮＲ８ＸＯＲ９和－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８；Ｒ５选自氢、卤素、羟基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的－Ｃ１－６烷基、卤素取代的－Ｃ１－６烷氧基、羟基－取代的－Ｃ１－６烷基、羟基－取代的－Ｃ１－６烷氧基、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＸＯＲ８、－ＯＸＲ１０、－ＮＲ８ＸＯＲ９、－ＯＸＮＲ８Ｒ９和－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；其中Ｘ独立地选自键、Ｃ１－４亚烷基和Ｃ２－４亚链烯基；Ｒ６选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的Ｃ１－６烷基、卤素取代的Ｃ１－６烷氧基、－ＸＮＲ８Ｒ９、－ＸＮＲ８ＸＯＲ９、－ＸＮＲ８ＮＲ８Ｒ９、－ＸＯＸＮＲ８Ｒ９、－ＸＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＸＳ（Ｏ）２Ｒ９和－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ８；Ｒ８和Ｒ９独立地选自氢、Ｃ１－６烷基和Ｃ２－６链烯基；或Ｒ８和Ｒ９与它们两个所连接的氮原子一起形成Ｃ３－８杂环烷基或Ｃ５－１０杂芳基；并且Ｒ１０选自Ｃ５－１０杂芳基、Ｃ３－８杂环烷基、Ｃ３－１２环烷基和苯基；其中所述的Ｒ１０或Ｒ８和Ｒ９的组合的杂芳基或杂环烷基以及Ｒ１０的环烷基或苯基任选地被１－３个独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氰基－Ｃ１－６烷基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤素取代的－Ｃ１－６烷基、卤素取代的－Ｃ１－６烷氧基、羟基－取代的－Ｃ１－６烷基、羟基－取代的－Ｃ１－６烷氧基、苯基、－ＮＲ８Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ８和－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；其中各Ｒ８独立地选自氢、Ｃ１－６烷基和Ｃ２－６链烯基；条件是式Ｉａ化合物不包括式ＩＩ化合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏，贺晓晖，崔夏洵，杨鲲泳，D·伍德曼西，王志成，D·A·埃里斯，B·吴，贺耘，T·N·源，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：US