本发明专利技术公开了一种预防和/或治疗肝硬化的干细胞复合药物及其制备方法。该预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的干细胞复合物，它的活性成分为离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素组成的组合物；所述低抗凝肝素的抗凝效价为(27-33)×103U/g；所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素的配比为106-108个人脐带间充质干细胞和(70-80)U低抗凝肝素。本发明专利技术的由人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素组成的干细胞复合物可以显著缓解慢性肝病患者的临床症状，显著降低患者血清中谷丙转氨酶、透明质酸、IV型胶原和层粘连蛋白的含量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种干细胞复合药物、其制备方法及其在治疗肝硬化上的应用，特别是采用从人脐带组织提取的间充质干细胞，复合低抗凝肝素制备的干细胞的复合药物，其制备方法及其在转化成新生肝细胞发挥正常肝细胞功能和干预肝纤维化形成方面的应用。
技术介绍
肝硬化是由于各种病因长期损害肝脏，引起肝脏慢性、进行性、弥漫性纤维性病变，是常见的慢性肝病之一。近年来，由于人们生活饮食习惯以及环境因素的改变，肝硬化的发病呈上升趋势。从肝脏组织学上来看，仅有大量的纤维化组织增生和沉积，而肝小叶结构尚未被破坏称为肝纤维化。如果病情进一步发展，在纤维化的基础上，出现再生结节，正常的肝小叶结构遭到破坏而形成假小叶，即称肝硬化。作为末期慢性肝病，肝硬化导致持久性和复发性扩散肝损伤，在肝细胞中引起纤维症和形成结节。肝纤维化、肝硬化是各种慢性肝病演变至肝坏死、肝衰竭的必经阶段，其病理学特征一是肝细胞变性造成功能性肝细胞大量减少，出现严重的肝功能障碍。二是，肝组织纤维化，质地变硬，出现结节，导致肝组织结构进一步的破坏，肝窦状隙变窄，使得进出肝脏的血液循环受阻而产生肝门脉高压、腹水、肝昏迷等一系列严重后果。肝纤维化是由于肝细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)过度增生和/或ECM降解减少造成沉积形成的，是造成肝硬化不可逆转的重要病因。目前肝移植被认为是一种有效的替代无功能肝细胞的临床治疗方法，但因供体缺乏、手术损伤、排斥反应及价格昂贵等缺点而应用受限。肝内干细胞移植具有来源广泛、创伤性小及可重复进行等优点，新生的肝细胞还能有效地代偿肝功能。然而具有大量增生的纤维和结节的硬化肝脏，造成肝脏缺乏血液供应，使得移植入肝脏的新生细胞缺乏合适的生存环境而逐渐凋亡。人脐带沃顿胶质(Wharton ‘ s Jelly)组织中含有大量的具有极强的分化禾口转化人脐带间充质干细胞(human umbilical mesenchymal stem cells, HUMSCs)。许多研究证明HUMSCs在体外培养中能分化成多种干细胞(Fu, Y. S. et al.， Conversion οfHumanUmbi1ica1 Cord Mesenchymal Stem Cells in Wharton ' s Jelly to Dopaminergic Neurons inVitro-Potential Therapeutic Application for Parkinsonism. Stem Cells 2004 ；24 :115-124 ；Wang, H. S. , Hung, S. C. , and Pong, S. Τ., Mesenchymal Stem Cells in Wharton Jelly oftheHuman Umbilical Cord.Stem Cells 2004 ；22 :1330-1337)。肝素属于ECM中蛋白质聚糖成分，除了有抗凝活性外，对ECM产生细胞(肾小球系膜细胞，3T3成纤维母细胞)和潜在ECM产生细胞(血管平滑肌细胞)和肝星状细胞均有明显的抑制增生和调节ECM合成的生物学效应。然而肝素的强抗凝活性能导致血凝时间延长，对本来已有出血倾向的肝病更易发生大出血而不宜使用。但是低抗凝肝素与肝素具有相同的抑制肝星状细胞合成前胶原蛋白的功效，能有效地干预肝纤维化生成过程，并能降解已形成的肝纤维，给新生的肝细胞提供生存的空间(CastellotJJ Jr, et al. Heparinand glomerular epithelial cell-secreted heparin-like species inhibitmesangial cell proliferation. Am J Pathol, 1985,120 ；427 ；Hoover RL, et al. Inhibition of ratarterial smooth muscle cell proliferation by heparin, II， in vitro studies. Circ Res, 1980,47 :578)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的产品及其制备方法。本专利技术所提供的预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的产品，它的活性成分为下述a)或b)a)由离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素组成的组合物；所述低抗凝肝素的抗凝效价为(27-3 X 103U/g ；所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素的配比为IO6-IO8个人脐带间充质干细胞和(70-80)U低抗凝肝素；b)由离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素可溶性盐组成的组合物；所述低抗凝肝素可溶性盐的抗凝效价为(27-3 X 103U/g ；所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素可溶性盐的配比为IO6-IO8个人脐带间充质干细胞和(70-80)U低抗凝肝素可溶性盐。所述低抗凝肝素可溶性盐具体可为低抗凝肝素钠。上述低抗凝肝素的抗凝效价具体可为30. 33X 103U/g，如来自Sigma-Aldrich Inc, N/2/3DS的低抗凝肝素。所述a)中，所述离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素可独立包装，也可混合在一起；所述b)中，所述离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素可溶性盐可独立包装， 也可混合在一起。上述产品的制备方法也属于本专利技术的保护范围。上述产品的制备方法具体可包括下述1)或幻或幻或4)的步骤1)将所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素按照所述配比混合，得到所述产品；2)将所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素可溶性盐按照所述配比混合，得到所述产品；3)将所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素按照所述配比分别独立包装，得到所述产品；4)将所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素可溶性盐按照所述配比分别独立包装，得到所述产品。需要的时候，在上述预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化产品中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合齐 、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。本专利技术还提供了一种预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的注射液。本专利技术所提供的预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的注射液，由上述产品和注射用生理盐水组成。所述注射液中，所述产品的含量以所述人脐带间充质干细胞计为IO6-IO8个人脐带间充质干细胞每0. 25ml注射用生理盐水，具体可为IO7个人脐带间充质干细胞每0. 25ml 注射用生理盐水。本专利技术还提供了一种预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的成套产品。本专利技术所提供的预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化的成套产品，活性成分为上述产品和治疗肝纤维化和/或肝硬化的中药，所述产品和治疗肝纤维化和/或肝硬化的中药分别独立包装；所述治疗肝纤维化和/或肝硬化的中药可为中成药，如乙肝宁。乙肝宁的剂型可为冲剂或颗粒，如乙肝宁颗粒(九芝堂股份有限公司生产，国药准字Z43020152)。所述预防和/或治疗肝纤维化和/或肝硬化具体体现为下述1)至幻中的至少一种1)降低肝纤维化和2)降低肝纤维化本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种预防和／或治疗肝纤维化和／或肝硬化的产品，它的活性成分为下述ａ）或ｂ）：ａ）由离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素组成的组合物；所述低抗凝肝素的抗凝效价为（２７－３３）×１０３Ｕ／ｇ；所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素的配比为１０６－１０８个人脐带间充质干细胞和（７０－８０）Ｕ低抗凝肝素；ｂ）由离体的人脐带间充质干细胞和低抗凝肝素可溶性盐组成的组合物；所述低抗凝肝素可溶性盐的抗凝效价为（２７－３３）×１０３Ｕ／ｇ；所述离体的人脐带间充质干细胞和所述低抗凝肝素可溶性盐的配比为１０６－１０８个人脐带间充质干细胞和（７０－８０）Ｕ低抗凝肝素可溶性盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曹卫，焦阳，焦守恕，李戍，
申请(专利权)人：无锡人寰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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