纤维蛋白海绵制造技术

本发明专利技术涉及残余湿含量至少为３％、优选３～３５％、特别是１０～２０％并优选含有凝血激活物或原激活物的纤维蛋白海绵、此纤维蛋白海绵的制备方法以及包含此纤维蛋白海绵和含凝血因子组份的伤口粘合用用具。本发明专利技术海绵适用于止血、粘合组织和辅助伤口愈合。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有确定残余湿度的纤维蛋白海绵、其制备方法、在止血、粘合组织和辅助伤口愈合中的用途以及借以实施的用具。现有技术中描述了数量众多的止血性伤口包覆材料，也都是基于纤维蛋白的，比如纤维蛋白海绵、纤维蛋白膜或纤维蛋白凝胶，并且有些也获得了应用。目前最为盛行的观点是，就止血而言，纤维蛋白原与凝血酶或相应凝血酶原激活物的配合是不可或缺的。因此，现有技术已知的就是，比如以含纤维蛋白原和凝血酶的胶原蛋白为基的羊毛状薄片(TachoComb)、含有纤维蛋白原和激活的因子X的薄片(AT 0 359653，IMMUNO AG)或者是含有纤维蛋白原和凝血酶的干制剂式薄片(EP 0 748 633，IMMUNO AG)。但是，这种基于纤维蛋白原和激活的因子X的羊毛状薄片过于松软和柔韧，而其它的薄片则要求绝对干燥的贮存条件，以避免纤维蛋白原与其中所含的凝血酶或其它凝血激活物过早地发生反应。Bering E.A.jr.(J.Clin.Invest.Vol.23，1944，p.596)对纤维蛋白泡沫领域的发展概况及其作为止血剂的用途作了论述。对各种纤维对纤维蛋白基材料如纤维蛋白粉、纤维蛋白膜和纤维蛋白泡沫的概述可参见K.Laki(ed.)Fibrinogen，M.Dekker，NewYork，1968的Gerendas M.“Fibrin products as aids in hemostasisand wound healing”，pp.277。而且，从现有技术还可分别了解到纤维蛋白箔或纤维蛋白膜(参见EP 0 485 210-A2)。这种材料太过单薄且不具吸收功能，因此止血用途也就仅此而已。与纤维蛋白海绵相反的是，这些材料在制备过程中经过比如施加重物而进行过刻意的压制。因此，这些材料其特征首先在于，与泡沫相比其密度较高。本专利技术的目的是从纤维蛋白出发提供一种用于止血、粘合组织和辅助伤口愈合的方法，与常用的方法相比，它具有良好、特别是有所改进的效果，操作简单，同时组合物简单因而低成本制备有望，并且也具有宽的应用前景。鉴于此，应该很容易就能够得到含有其它活性及辅助性物质的纤维蛋白材料。根据本专利技术，通过提供以残余湿度至少为3％、优选3～35％、特别是10～20％并且贮存稳定的的纤维蛋白海绵，而达到此目的。优选对水份或残余湿度分别进行调整，以使纤维蛋白海绵质地松软平滑，进而大大改进其操作性和效用。从现有技术可知，通过提高其残余湿度，质地硬脆的含纤维蛋白的干制剂就会变得松软且平滑(柔韧)。但是，一般会对这种残余湿度有所提高的蛋白质制剂的稳定性产生顾虑，特别是在其含有敏感性酶如凝血酶或其它凝血激活物或原激活物的情况下。这并不是没有原因的，这种敏感性蛋白质制剂一般都是经过冷冻干燥而加以稳定的，保留的残余湿度小于3％，多数情况下甚至小于1％。因此，令人惊奇的就是，优选含有凝血酶并且湿度或水份提高的纤维蛋白海绵竟然是贮存稳定的。本专利技术中贮存稳定指的是，可将纤维蛋白海绵理解为，一般地即使是在室温下贮存6个月、而且即便是贮存2或更多年后，仍旧是应用的最宜之选，并且可选含有的凝血酶或者凝血激活物或原激活物的活性基本都保持不变。优选地，在室温下经过至少6个月、优选2或更多年后，保留高于70％的活性。甚至在37℃温度下，残余湿度为15％的本专利技术纤维蛋白海绵至少在3个月内，优选超过6个月，是稳定的，其凝血酶的活性完全保留下来。本专利技术制剂尤其迎合了对止血、粘合组织及辅助伤口愈合手段的多方需求，借以本专利技术的制剂能实现如下的性能，比如-良好和持续的效用，即快速的止血或粘合效果，避免了二次出血或粘接组织部位的后期拆分，-良好的耐受性，即便是重复使用(不过敏)，-伤口愈合过程中完全得到吸收，-伤口的平滑和无扰愈合，-最大可能地避免了病毒或其它病原(比如脘病毒、牛海绵状脑炎病原和BSE)的传播，-如所述般使用方便，-制品贮存稳定，即开即用。本专利技术纤维蛋白海绵优选是一种低密度和高吸收容量的纤维蛋白羊毛状薄片或纤维蛋白泡沫。本专利技术中纤维蛋白羊毛状薄片指的是，可将纤维蛋白海绵看作是具有几乎不搀空气泡的多孔、特别是细孔结构，可借助本专利技术非发泡纤维蛋白凝块的冷冻干燥而得到。另一方面，纤维蛋白泡沫指的是，可将一种材料理解为是通过将纤维蛋白原溶液发泡、与凝血酶溶液混合并冷冻干燥所得的发泡纤维蛋白凝块而制备的。也可在添加凝血酶之后立即进行发泡。本专利技术的纤维蛋白海绵也可如此。它基本上由纤维蛋白和从纤维蛋白原生成纤维蛋白所必需的凝血酶构成，而且令人惊奇的是，就是这么简单的一个实施方案都能显示出优异的止血和粘合效果。而且可经过进一步的添加剂的浸渍，优选凝血激活物或原激活物。添加剂优选均匀分散于本专利技术的制剂中。凝血激活物或原激活物优选选择自凝血酶、凝血酶原、激活的因子X、凝血酶原复合体、激活的凝血酶原复合体、FEIBA、钙离子及其混合物。特别地，本专利技术制剂可含有进一步的凝血酶，优选量为1～300U/cm3，更优选5～100U/cm3，最优选10～50U/cm3。一个令人惊奇的发现是，以固体纤维蛋白为基另外也含有凝血酶的本专利技术制剂，在冰箱或室温、甚至是在37℃(稳定性加速试验中)下也能长时间贮存而保持稳定。特别是所含凝血酶的活性在长时间后也能基本上保持不变。所含凝血酶的活性比如可在以1M NaCl溶液萃取后，利用就其本身已知的方法进行测定，比如借助显色性底物(Th-1，Pentapharm)。除了凝血激活物或原激活物等物质之外，本专利技术的纤维蛋白海绵也可含有稳定剂、防腐剂、杀菌剂、治疗剂、抗纤维蛋白溶解剂、生长因子、进一步的血浆蛋白、酶、抑制物或这些制剂的混合物。就稳定剂而言，优选凝血酶稳定剂，特别是多元醇、多糖、聚亚烷基二醇、氨基酸及其混合物，或者是保水的物质，特别可采用多糖或多元醇。山梨醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、单或二糖如葡萄糖或蔗糖或者是能够保住凝血酶活性或残余湿度的任何糖或氨基酸，都可分别优选选用。同样地，借助物质比如保活性物质如甘油的添加，可达到或改进制剂所需的松软度。在这些物质的存在下进行冷冻干燥，继而就可实现较高的残余湿度。优选的抗纤维蛋白溶解剂选择自抑肽酶、抑肽酶衍生物、α-2-巨球蛋白、α-2-纤溶酶抑制物、α-1-纤溶酶抑制物、纤溶酶原激活物抑制物、激活蛋白质C的抑制物或失活物、纤溶酶结合物以及这些物质的混合物。也可选用合成的物质，特别是合成的纤维蛋白溶解抑制物如ε-氨基己酸或凝血酸。按照本专利技术，比如也可采用取自蔬菜的非血浆蛋白类抗纤维蛋白溶解剂。优选的生长因子比如是细胞分裂素。对进一步的血浆蛋白而言，优选考虑清蛋白、因子XIII或纤连蛋白。而且，特定的酶原、酶或酶抑制物也可与本专利技术的纤维蛋白海绵进行混合，比如用以调控纤维蛋白海绵在机体中的吸收，即令其加速或减缓。这些物质中比如可以是纤溶酶原、胶原酶、纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制物、纤溶酶抑制物或弹性蛋白酶抑制物。本专利技术制剂本身的吸收容量很高。优选再添加少量的表面活性剂如吐温-80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)，借以进一步提高本专利技术制剂的吸收容量。因此，本专利技术制剂其特征尤其在于如下的性能其松软度或适应性大，因而可以毫不费力地施用到不规则伤损的表面上。并且吸收容量高，从而能够及时地吸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种贮存稳定的纤维蛋白海绵，其特征在于其残余湿度至少为３％，优选３～３５％，特别是１０～２０％。

【技术特征摘要】
AT 1997-9-19 A1593/971.一种贮存稳定的纤维蛋白海绵，其特征在于其残余湿度至少为3％，优选3～35％，特别是10～20％。2.权利要求1的纤维蛋白海绵，其特征在于其包含凝血激活物或原激活物。3.权利要求2的纤维蛋白海绵，其特征在于凝血激活物或原激活物选择自凝血酶、凝血酶原、激活的因子X、激活的凝血酶原复合体、FEIBA、钙离子及其混合物。4.权利要求2或3的纤维蛋白海绵，其特征在于其包含1～300U/cm3的凝血酶，优选5～100U/cm3，最优选10～50U/cm3。5.权利要求1～4任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其包含稳定剂、防腐剂、杀菌剂、治疗剂、抗纤维蛋白溶解剂、生长因子、进一步的血浆蛋白、酶、抑制物或这些试剂的混合物。6.权利要求1～5任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其液体吸收容量至少为其自身重量的2倍，优选4倍。7.权利要求1～6任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其进行过病毒失活。8.权利要求7的纤维蛋白海绵，其特征在于借助两个独立的病毒失活步骤达到病毒失活。9.权利要求1～8任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其不含能洗脱的血浆蛋白，特别是不含能洗脱的凝血酶。10.权利要求1～9任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其制备自病毒无染的起始物。11.权利要求1～10任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于将其储存在无菌的包装中并且是即开即用型的。12.权利要求1～11任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其厚度为至少1mm，优选5～10mm。13.权利要求1～12任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其是多层的，优选至少有一层具备止血功能。14.权利要求1～13任意一项的纤维蛋白海绵，其特征在于其比重为0.005～0.15g/cm3，优选0.01～0.09g/cm3，最优选0.02～0.05g/cm3。15.一种伤口包覆用具，其特征在于其包含权利要求1～14任意一项的纤维蛋白海绵以及一种含凝血因子的组份。16.权利要求15的用具，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：T西利克，E谢尔，J奥达，YA德尔莫特，
申请(专利权)人：巴克斯特股份公司，巴克斯特国际有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]