带有生物活性包衣的斯藤特氏移植物制造技术

本发明专利技术提供了包含腔内斯藤特固定模和移植物的斯藤特氏移植物，其中该斯藤特氏移植物释放能诱导该斯藤特式移植物在体内附着到管壁，或者能诱导或促进导致所述斯藤特氏移植物粘附到管壁上的体内纤维变性反应的药剂。本发明专利技术还提供了制备和使用这种斯藤特氏移植物的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

总的来说，本专利技术涉及药物组合物、方法和装置，更具体地说，涉及制备斯藤特氏移植物，以使它们更粘附到或更容易地并入管壁中的组合物和方法。
技术介绍
开发斯藤特氏移植物不仅是为了简单地撑开通道，而且是为了架起一座桥梁，该桥梁穿越患病的脉管系统而将健康的脉管与健康的脉管连接起来。斯藤特氏移植物最普通的应用是绕过腹主动脉瘤(AAA)。简言之，将斯藤特氏移植物从股动脉或髂动脉沿导线插入并在动脉瘤内展开，从而维持从动脉瘤上方的适宜(通常是正常的)口径的主动脉到动脉瘤下方的部分主动脉或适宜(通常是正常的)口径的髂动脉之间的血流，由此隔断了动脉瘤囊。在这个被隔开的囊中的血液形成血栓，于是该动脉瘤中不再有血流，据推测，这就减小了压力，并由此减小了其破裂的可能性。不过，目前可获得的斯藤特氏移植物存在许多问题。例如，现有的斯藤特氏移植物倾向于在斯藤特氏移植物区域周围持续渗漏。因此，囊内的压力停留在或接近动脉压，且仍然有破裂的危险。有三种常见的移植物周围渗漏类型。第一种类型是在斯藤特氏移植物周围直接渗漏。由于斯藤特氏移植物和管壁之间的创口封闭不好，这种渗漏可能从插入时就开始持续发生，或者由于封闭物毁损而在后来才发生。此外，这个问题的发生也可能是由于治疗后动脉瘤随时间而出现生长、收缩、伸长或缩短等情况，导致斯藤特氏移植物相对动脉瘤的位置和方向发生了变化。第二种类型的移植物周围渗漏的发生可能是因为有侧动脉从受治疗的血管片段延伸了出去。一旦动脉瘤被装置隔断，血流就会在这些血管内逆转并继续填充斯藤特氏移植物周围的动脉瘤囊。第三种类型的移植物周围渗漏的发生可能是因为装置的关节断离(在组合式装置的情况下)，或者是因为脉管连续搏动，使移植物材料与金属斯藤特固定模tyne发生摩擦，导致移植物材料内出现孔穴，最终导致移植物不足。动脉瘤经治疗后随时间而出现生长、收缩、伸长或缩短，从而使其形状发生变化，就可能导致装置发生关节断离。斯藤特氏移植物的应用也仅限于挑选出的动脉瘤患者。例如，血管内斯藤特固定模应用于AAA的治疗中是一个进展，因为它们提供了避免标准治疗的途径，而标准治疗主要是进行手术，该手术具有较高的发病率和死亡率，需要长期住院，且恢复期长。然而，血管内技术只能应用于某些AAA患者，因为(a)缺乏合适的经血管进入预期展开部位的路径，这阻碍了装置的插入，和(b)解剖学原因。更具体地说，为了隔断动脉瘤，移植物材料必需具有一定的强度和耐久性，否则它将撕裂。一般说来，这意味着要使用常规“手术”厚度的涤纶或PTFE移植物材料，因为厚度是将强度传递给该材料的一个参数。装置的移植物部分的厚度产生了对释放装置的需要，它最高可达32 French(直径10.67mm)。这几乎总是要求手术暴露出插入部位，通常是股总动脉，且由于较大的释放装置更难以通过髂动脉放置到预期的释放部位，因此这限制了该项技术的应用。即使是使用较薄移植物材料的“小外形”装置的尺寸仍然相当大，插入该装置时仍然几乎总是需要手术暴露出其通过的血管。如果髂动脉或主动脉非常弯曲，(AAA中经常有这种情况)，或者严重钙化和患病(另一种经常与AAA相关的情况)，则由于无法促进装置到达展开部位，或者由于潜在的髂动脉破裂的危险，使得这可能是治疗的禁忌症，或是导致治疗尝试失败的原因。此外，斯藤特氏移植物通常跨越患病的动脉(通常是动脉瘤)，从上方的一部分适宜口径的动脉延伸到下方的适宜口径的动脉。为了达到长时间的持续封闭，上方的适宜口径的动脉(“近侧颈”)应至少长1.5cm，且没有主要分支脉管；下方的适宜口径的动脉(“远侧颈”)应至少长1.0cm，且在该1cm内没有出现主要的分支脉管。在患病片段任何一端的更短的“颈”、倾斜而不是圆柱形的颈、或者小于动脉瘤但与这一部位的脉管的正常直径相比仍是膨胀了的颈，它们预先排除了斯藤特氏移植物周围密封失败的危险或延迟了移植物周围渗漏的发生。现有斯藤特氏移植物的另一个困难在于，随着时间的推移，某些装置有在腹主动脉内向远侧迁移的倾向。这种迁移会导致装置失败、移植物周围渗漏和脉管闭合。最后，作为对AAA的治疗，整个斯藤特氏移植物技术存在长期不确定性。标准的开放动脉瘤修补是非常持久的。有关血管内斯藤特氏移植物的不确定性包括它们是否将降低动脉瘤的破裂率，移植物周围渗漏的比率，装置迁移，在长时间内有效排除动脉瘤，以及装置破裂或关节断离的能力。本专利技术公开了用于制备斯藤特氏移植物的新的组合物、方法以及有关的装置，还进一步提供了其他有关的优点。在本专利技术的相关方面内，所提供的斯藤特氏移植物包括腔内斯藤特固定模和移植物，其中该斯藤特氏移植物释放出能诱导其在体内粘附到管壁上的药剂。如本文中所用，“诱导对管壁的粘附”应当理解为是指能增加或促进斯藤特氏移植物与管壁之间的反应并由此使斯藤特氏移植物的位置固定在脉管内的药剂或组合物。“药剂的释放”是指已从斯藤特氏移植物分离的药剂或其亚组分的任何统计学上显著的存在。在相关方面内，所提供的斯藤特氏移植物包括腔内斯藤特固定模(endoluminal stent)和移植物，其中该斯藤特氏移植物诱导或促进体内纤维变性反应，从而使该斯藤特氏移植物附着到管壁上。在相关方面内，构造斯藤特氏移植物，使移植物自身由多种材料组成，其诱导与管壁的粘附或纤维变性。在本专利技术的各种实施方案中，斯藤特氏移植物用组合物或化合物涂敷，其延迟粘附或纤维变性的发生。这类药剂的典型实例包括肝素、PLGA/MePEG、PLA和聚乙二醇。在其他实施方案中，斯藤特氏移植物于使用前活化(例如，首先将药剂从先前的非活性药剂活化为活性药剂，或者将斯藤特氏移植物从先前的非活性斯藤特氏移植物活化为能诱导或促进体内纤维变性反应的斯藤特氏移植物)。这种活化作用可以在插入前完成、在插入过程中完成或者在插入后完成。在本专利技术的一个实施方案中，斯藤特氏移植物适合释放管壁刺激剂。这类刺激剂的典型实例包括滑石粉、金属铍和二氧化硅。可以由斯藤特氏移植物释放的其他药剂包括细胞外基质组分、纤连蛋白、聚赖氨酸、乙烯醋酸乙烯酯和炎性细胞因子诸如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6和生长激素，以及粘合剂诸如氰基丙烯酸酯。在本专利技术的范围内可以使用各种各样的斯藤特氏移植物，这取决于所需的治疗部位和性质。例如，斯藤特氏移植物可以是叉状或管状移植物、可以是圆柱形的或锥形的、可以是能自膨胀的或可用球囊使之膨胀的、可以是一体的或制成标准组件的。另外，该斯藤特氏移植物可以用于仅在末端释放所需药剂，或者沿着整个斯藤特氏移植物体释放所需药剂。本专利技术还提供了对于患有动脉瘤(例如腹动脉瘤、胸动脉瘤或髂主动脉瘤)的患者的治疗方法，由于绕过了脉管的患病部分，或者由于在一个脉管与另一个脉管之间(例如从动脉到静脉或反之、或从动脉到动脉或者从静脉到静脉)形成了交流或通道，使得动脉瘤破裂的危险降低了。如本文中所用，“破裂的危险降低了”或者“防止了破裂的危险”应当理解为指的是破裂的数量、时间或比率有统计学上显著的降低，而不是指永远抑制任何破裂。在本专利技术的另一个方面中提供了制造斯藤特氏移植物的方法，它包括用能诱导斯藤特氏移植物向管壁附着(包括例如诱导与管壁的体内纤维变性反应)的药剂对该斯藤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种斯藤特氏移植物，它包含腔内斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放能诱导该斯藤特氏移植物在体内附着到管壁的药剂。

【技术特征摘要】
US 1998-12-31 60/114,731;US 1999-1-20 60/116,7261.一种斯藤特氏移植物，它包含腔内斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放能诱导该斯藤特氏移植物在体内附着到管壁的药剂。2.一种斯藤特氏移植物，它包含腔内斯藤特固定模和移植物，其中所述斯藤特氏移植物诱导或促进导致所述斯藤特氏移植物粘附到管壁上的体内纤维变性反应。3.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放管壁刺激剂。4.按照权利要求3的斯藤特氏移植物，其中所述管壁刺激剂选自滑石粉、金属铍和二氧化硅。5.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放细胞外基质的组分。6.按照权利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述药剂是纤连蛋白。7.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放聚赖氨酸或乙烯乙酸乙烯酯。8.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物释放选自下列成员的炎性细胞因子TGFβ，PDGF，VEGF，bFGF，TNFα，NGF，GM-CSF，IGF-a，IL-1，IL-8，IL-6和生长激素。9.按照权利要求1的斯藤特氏移植物，其中所述药剂是粘合剂。10.按照权利要求9的斯藤特氏移植物，其中所述粘合剂是氰基丙烯酸酯。11.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是叉状的。12.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是管状移植物。13.按照权利要求12的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是圆柱形的。14.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是可自膨胀的。15.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物是球囊一可膨胀的。16.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的末端适于释放能诱导粘附的药剂。17.按照权利要求1或2的斯藤特氏移植物，其中所述斯藤特氏移植物的整体适于释放...

【专利技术属性】
技术研发人员：LS玛辰，JK杰克森，WL亨特，
申请(专利权)人：血管技术药物公司，不列颠哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]