人体骨组织生物工程支架制品及其制备方法和用途技术

公开了一种具有人体骨组织再生诱导活性的微颗粒复合材料支架制品及其在医学生物工程领域中的应用。该支架制品以能主动诱导人体成骨细胞增殖分化、新骨形成和钙化的硅、钙、磷微颗粒组合为生物活性物质，以有机聚合物为载体，兼有符合骨再生与血管新生等不同生物特性的三维结构和外解剖形态，因此能安全、经济、有效地应用于骨组织缺损的再生修复和人体骨整形治疗。还公开了该支架制品的制备方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种作为人体骨组织生物工程支架制品的复合材料制品，更具体地说涉及作为具有人体骨组织再生诱导活性的人体骨组织生物工程支架制品的新型医学微颗粒复合材料制品，及其制备方法和在骨组织生物工程中的用途。现有技术中，支架制品材料组合的选择多为天然胶原，磷酸钙，或有机聚合物。天然胶原(Pachence和Kohn，Biodegradable pilymersfor tissue engineering in Principles in Tissue Engineering，1997，p273-293)具有成本高，物理性能差、易传播病菌及诱导人体自身超敏反应的潜在缺点。磷酸钙(Kukubo等，J Mater Science 1985202001-2004；Feinberg等，Shanghai Journal of Stomatology 2000934-38；88-93)具有伸缩性差的缺点，且不具有诱导人体骨组织再生的生物活性(Chou等，Biomaterials 1999 20977-985)。有机聚合物聚乳酸(简称PLA)、聚羟基乙酸(简称PGA)或PLA与PGA复合物(简称PLGA)(Hubel，Bio/Technology 1995 13(6)565-576；Thomson等，Polymer scaffold processing in Principles in Tissue Engineering1997 p273-293；Cao等，Plast Reconstr Surg.1997 100297-304；Minuth等Cell Tissue Research，1998 291(1)1-11；翁雨来等，上海口腔医学2000年6月，第9卷第2期，94-96页)亦具有多项缺点聚合物降解过程中游离出的酸性降解物能引起人体组织的炎性反应和异物反应而影响骨组织再生，同时，此类聚合物不具有诱导人体骨组织再生的生物活性。现有技术中，亦有将某些生物活性蛋白如细胞结合蛋白或骨诱导蛋白等嫁接到非活性的聚合物支架制品上的尝试(Barrea等，Macromolecules 1995 28425-432；Ugo and Reddi，Tissue engineering，morphogenesis，and regeneration of theperiodontal tissue by bone morphogenetic proteins 1997)，但其高成本、嫁接蛋白的不稳定性和分布不均匀性、以及支架制品产品不宜消毒等多项缺点使其难以在临床实施。美国专利5977204公开了一种以有机聚合物与生物玻璃合成的复合材料支架制品，其中的生物玻璃材料最先公开于美国专利4103002，其硅钙磷组合的特性是加强材料与人体骨组织的吻合，而非旨在诱导骨组织的再生。实际上，美国专利5977204和4103002中均未明确设定硅的骨诱导活性，又没有明确设定钙和磷的协同诱导作用，而且，此两专利中的材料均含有钠。事实上钠对骨的生成不具有任何诱导作用。因此，根据生物材料分子相容学的标准，美国专利5977204要求保护的支架制品材料组合不具备明显地诱导骨再生的生物活性。另外，此专利公开的以有机溶剂制作此复合材料支架制品的过程会给人体带来潜在的细胞毒性。美国专利6051247公开了一种美国专利4103002的生物玻璃与多聚糖(如葡聚糖)的复合材料用以人体骨缺损的修复，但是此类复合材料仅用于制成糊剂或油灰状，不适用于制作具有精密三维结构和一定承压性能的医学生物组织工程支架制品。另外，此复合材料的生物玻璃组合亦不具备骨再生诱导作用。上述美国专利5977204，4103002和6051247中采用之生物玻璃颗粒直径均大于70微米，如此大直径的颗粒会明显影响复合材料的物理性能，并使支架制品复合材料降解过程中无机元素释放的不均匀。美国专利4192021和5017627公开了一种以有机聚合物与磷酸钙组成的复合材料作为骨修复的支架制品材料，但此类复合材料不具有骨诱导性能，而且其支架制品结构设定的微孔率和孔径不足以形成骨细胞的植入和再生。美国专利5552454公开了一种以磷酸钙涂层于有机聚合物颗粒外的复合材料，此类设计既不具备骨诱导作用，又不具备医学生物工程支架制品特定三维结构的精密设计与实施。人体骨组织生物工程支架制品的三维结构对人体骨再生及血管在新骨中的再生起同样的重要作用。现有技术中，美国专利5977204，4192021，5017627，5552454均设定支架制品的整体为一致的有孔性或无孔性均匀形态。凡有孔性的支架制品中的孔形、孔径及孔的分布均为一致。这类孔相似并均匀分布的支架制品不利于骨组织再生。已报道的这类支架制品应用的实例中，支架制品的孔径为150微米至400微米。因为此类尺度的孔径不足以让人体细胞进到支架制品的中心部位，骨再生仅局限于支架制品周边2至3毫米的范围。而过大的孔径(大于400微米)又不利于骨组织的再生(Cartner和Mhiatt，Textbook ofHistology 1997；Tsuruga等，J Biochem 1997 121317-324；Gauthier等，J.Biomed.Mat.Res.1998 40，48-56)。基于生物材料分子相容学的标准，血管再生入支架制品的中心部位是新骨在支架制品内生长的重要条件，而血管通常仅在大于400微米的孔道中形成。因此，现有技术中的统一孔型的支架制品设定不能兼顾骨再生与血管再生的不同条件要求，从而限制了此类支架制品在骨组织工程中的实际应用。因此，现有技术中迫切需要一种具有在细胞及分子水平上主动诱导人体成骨细胞增殖分化、新骨形成和钙化并重建相关生理机能的生物活性的人体骨组织生物工程支架制品。专利技术目的本专利技术的目的是根据生物材料分子相容学的标准，利用具有主动诱导人体成骨细胞增殖分化、新骨形成和钙化功能的硅、钙、磷微颗粒的组合为支架制品的骨诱导生物活性物质，与作为其载体的特定比例的有机聚合物组合为兼有骨诱导生物活性与物理特性的微颗粒复合材料，以不用有机溶剂的热铸方法制作兼具有不同生物特性的三维结构和外解剖形态，并且不含有机溶剂的支架制品，使此类人体骨组织工程支架制品安全、经济和有效地应用于因肿瘤、炎症、创伤所致骨组织缺损的再生修复和人体骨整形治疗。图2.比较硅、钙、磷微颗粒与有机聚合物(PLGA)复合材料支架制品与PLGA单一材料支架制品的诱导正常人成骨母细胞增殖和碱性磷酸酶生物活性的性能。图3.硅、钙、磷纳米微颗粒与PLGA合成的球型复合材料骨组织生物工程支架。图4.显示硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)的复合材料支架制品的微孔的电子扫描显微镜照片。图5.显示本专利技术的用硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)热铸成形的兼有微孔和连通微孔之交通管道三维结构的圆柱型复合材料支架制品的照片。图6.人体颞下颌关节髁状突组织工程再造的动物模型。专利技术详述本专利技术是基于本专利技术人对寻求一种兼有人体骨组织生物诱导作用、在人体内自动降解、以及能中和支架制品周围酸碱度作用的微颗粒元素作为人体骨组织生物工程支架制品的主要化学组成成分的长期且深入的研究，并直接基于本专利技术人的首创性发现本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人体骨组织生物工程支架制品，其以包括硅的无机元素微颗粒为生物诱导活性物质，以有机聚合物为载体，具有兼有微孔与连通管道三维结构。

【技术特征摘要】
1.一种人体骨组织生物工程支架制品，其以包括硅的无机元素微颗粒为生物诱导活性物质，以有机聚合物为载体，具有兼有微孔与连通管道三维结构。2.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的无机元素微颗粒中进一步包括钙或磷微颗粒为协同硅的生物诱导辅助物质。3.权利要求2的人体骨组织生物工程支架制品，其中以无机元素硅微颗粒为支架制品的主要生物诱导物质，以无机元素钙和磷微颗粒为协同硅的生物诱导辅助物质，硅钙磷微颗粒的组合为支架制品的骨诱导生物活性物质。4.权利要求3中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒为硅钙磷的三种单一元素微颗粒的混合或三种元素混合的微颗粒。5.权利要求1-4中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为小于或等于10微米。6.权利要求5的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为小于1000纳米。7.权利要求6的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为小于100纳米。8.权利要求7的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为5-80纳米。9.权利要求1-8中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为硅为60％-100％，钙为0-30％，磷为0-20％。10.权利要求9的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为硅为60％-90％，钙为0-25％，磷为0-15％。11.权利要求9的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为；硅为60％-70％，钙为20-25％，磷为10-15％。12.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的作为载体的有机聚合物选自聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)，或PLA与PGA的复合物PLGA。13.权利要求12的人体骨组织生物工程支架制品，其中的作为活性成分的微颗粒和作为载体的有机聚合物的体积比例为80％∶20％-20％∶80％。14.权利要求13的人体骨组织生物工程支架制品，其中的作为活性成分的微颗粒和作为载体的有机聚合物的体积比例为70％∶30％-30％∶70％。15.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微孔孔径为100微米至300微米。16.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微孔占有率50％至90％。17.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的连通管道直径350微米至500微米。18.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制...

【专利技术属性】
技术研发人员：周来生，
申请(专利权)人：江苏阳生生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]