一种孔状体的抗生素覆层，其特征在于，在非金属孔状体和／或金属孔状体的孔状系统中引入覆层，覆层由至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类组成，抗生素盐选自：奈替米星－月桂酸盐、奈替米星－十二烷基硫酸盐、奈替米星－肉豆蔻酸盐、西索米星－月桂酸盐、西索米星－肉豆蔻酸盐、西索米星－十二烷基硫酸盐、庆大霉素－月桂酸盐、庆大霉素－肉豆蔻酸盐、克林霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－月桂酸盐、丁胺卡那霉素－肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素－十二烷基硫酸盐、卡那霉素－月桂酸盐、卡那霉素－肉豆蔻酸盐、卡那霉素－十二烷基硫酸盐、万古霉素－月桂酸盐、万古霉素－肉豆蔻酸盐、万古霉素－十二烷基硫酸盐、万古霉素－替考拉宁、妥布霉素－月桂酸盐、妥布霉素－肉豆蔻酸盐、妥布霉素－十二烷基硫酸盐、环丙沙星－月桂酸盐、环丙沙星－肉豆蔻酸盐和克林霉素－替考拉宁。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一互联孔状体的抗生素覆层以及其制备方法和应用。这种具有抗生素覆层的孔状体在人类医学和兽医学上可以作为植入体用来治疗骨骼缺陷，有时还可以用作治疗软组织缺陷。此外，孔状系统内表面上的抗生素覆层可连续释放抗生素达数天之久，使所治疗的骨骼缺陷和/或软组织缺陷的范围内能有效地防治细菌的感染，尤其是对常用抗生素产生抗药性的那些细菌。
技术介绍
骨骼缺陷在人类医学和兽医学上是比较常见的，特别是由于骨瘘、粉碎性骨折和肿瘤所引起的骨病。在开放性粉碎性骨折中，往往可观察到骨骼组织的各种感染。治疗这种骨骼缺陷就是通过适宜的植入体来实现的。近些年来，孔状体植入体已经引起人们特别的兴趣，它是根据其化学组成及多孔性对骨骼产生疗效，同时有利周围骨骼组织的生长。问题是在治疗骨骼缺陷时经常遇到骨骼组织有其他微生物感染。骨骼组织的感染按照以前的外科疗法是通过系统或局部的应用适宜的抗生素加以预防和治疗。抗生素的系统应用有时因忽视抗生素的毒性而出现问题。在被感染的组织内或附近，按照相应的外科措施而局部直接应用带来的优点是能够使局部的抗生素达到很高的浓度，以免有害的抗生素浓度达到机体的其他部位。在受细菌感染的地方，这种高浓度的局部抗生素则可进一步杀灭微生物，因此对细菌性感染的治疗是很有效的。特别有利的一面是，如果在细菌感染处有一个有效的抗生素浓度能维持几天乃至数周之久的话，那么抗生素就能深入到受感染的组织，从而杀灭难以达到部位的细菌。细菌感染的软组织缺陷在人类医学和兽医学上乃是经常发生的，抗生素的局部应用以治疗这种感染也备受关注。迄今为止，将氨基糖苷抗生素和林可胺类(Lincosamid)抗生素的难溶盐类用于制备缓释制剂和抗生素有效植入体的人很少。大家知道，氨基糖苷抗生素是一些极其微溶的盐类，有人对庆大霉素的高级脂肪酸、芳烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为主的微溶盐类进行过描述(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycin and method of production.(庆大霉素及其生产方法)1962年7月16日，US3,091,572)。这方面的例子有月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸的庆大霉素盐。Jurado Soler等人曾经描述过在水溶液或水性甲醇溶液中合成庆大霉素的十二烷基硫酸盐(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez，C.Ciuro BertranNeue Gentamicinderivate，Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksameZusammensetzung(新型庆大霉素衍生物及其制造方法和含有这些衍生物的抗生素疗效的组成)1974年9月30日，DE24 46 640)。但是这些盐类却有许多缺点，因为它们是一种蜡状的疏水性物质，阻碍了盖仑氏(galenische)医学的应用。此外，还有人在50-80℃的水中从游离碱以及其盐类合成了庆大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸盐和脂肪族的硫酸盐(H.Voege，P.Sradler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.MetzgerSchwerlosliche Salze vonAminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzogerterWirkstoff-Freigabe.(氨基糖苷的难溶盐类以及含有这些盐类的具有缓释作用的物质的构成)1982年12月28日，DE32 48 328)。这些抗生素脂肪酸盐类适合于作注射剂使用。一项较新的开发则是难溶的氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoidphosphate salts of aminoglycoside antibiotics.(氨基糖苷抗生素的类黄酮磷酸盐类)1986年10月13日，US4,617,293)。有人还对羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸单酯的盐类进行过描述。此外，特别优选的是黄烷酮和黄酮的衍生物。这些难溶的盐类可作为缓释制剂使用，例如用于胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinally useful，shaped mass of collagen resorbable in the body.(对医学有用的人体可吸收的胶原成形物)1981年9月22日，US4,291,013)。另外，还有人将这些难溶的庆大霉素盐、庆大霉素-Crobefat的盐用于浸渗到人工心脏瓣膜内(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterialendocarditis.(用抗生素浸渗的心脏瓣膜缝合环来防治细菌性心内炎)Antimicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。人们已认识到在孔状体的孔状系统中，通过用水性抗生素的溶液浸渍孔状体就能产生简单的抗生素/抗生素类的缓释制剂(R.Reiner，W.Kiesing，H.Doering.K.Koester，H.HeideImplantierbares Pharmaka-Depot.(可植入的药物缓释制剂)1978年2月20日，DE28 07 132)。上述溶于水的有效物质的缓释制剂是通过吸附和/或通过扩散过程才能够得到，而这些过程却都依赖于所应用的物质、孔的体积和孔的性质。此外还有可能把微溶于水的抗生素盐类溶解在适宜的有机溶剂内，并以此溶液对成形体进行浸渍。这样在显示有效物质缓慢释放作用的成形体中就产生了有效物的缓释。这方面的例子有Cimbollek和Nies所描述的关于溶解一种微溶于水的庆大霉素盐类的方法及其对覆层的应用(M.Cimbollek，B.NiesSolvent for a sparingly solublegentamicin(微溶的庆大霉素盐类的溶剂)1994年5月4日，US5,679,646)。然而这种以3-对-甲氧基亚苄基-6-羟基-4′-甲氧基-黄烷酮-6-磷酸盐为基础的庆大霉素盐类必须在成层之前合成。Kurtz曾经介绍过一个有趣的变型，其中将微溶于水的抗生素盐类在离原处较远的专门的衬垫里相互持续地浸渍一种碱性的庆大霉素盐类、一种多霉素盐类、一种酸性青霉素盐类以及一种头孢霉素盐类而形成的溶液(L.D.KurtzWasserunlosliche biocideAntibiotikasalze(不溶于水的抗生素盐类)1973年11月13日，DE23 01 633)。青霉素和头饱霉素基团构成盐的阴离子成分，而阳离子的氨基糖苷的基团则构成盐的阳离子成分。对覆层的这个有趣的构想后来再没有人进行过追踪，也没有人再对氨基糖苷抗生素、林可胺类抗生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种孔状体的抗生素覆层，其特征在于，在非金属孔状体和/或金属孔状体的孔状系统中引入覆层，覆层由至少一种微溶于水或水环境的抗生素盐类组成，抗生素盐选自奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-肉豆蔻酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐和克林霉素-替考拉宁。2.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，首先将一种水溶液加入孔状体的孔状系统中，这种水溶液至少含有下列易溶于水的一种盐奈替米星、西索米星、克林霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素，环丙沙星，经过干燥步骤后加入第二种溶于水的月桂酸、肉豆蔻酸和/或十二烷基硫酸的盐类水溶液，从而在孔状体的孔状系统中形成微溶于水的抗生素覆层。3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，一系列覆层的步骤都是互换的。4.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，将一种甲醇溶液或一种乙醇溶液加入孔状体的孔状系统内，这种溶液至少含有下列一种盐奈替米星-月桂酸盐、奈替米星-肉豆蔻酸盐、奈替米星-十二烷基硫酸盐、西索米星-月桂酸盐、西索米星-肉豆蔻酸盐、西索米星-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-肉豆蔻酸盐、克林霉素-月桂酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素-十二烷基硫酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-替考拉宁和克林霉素-替考拉宁，经过蒸发或汽化甲醇或乙醇，而形成一个微溶于水的抗生素覆层。5.一种制备权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的方法，其特征在于，在二噁烷-水和/或四氢呋喃-水的混合物中，使丁胺卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、丁胺卡那霉素-十二烷基硫酸盐和/或卡那霉素-十二烷基硫酸盐部分溶解和/或悬浮，并将这些溶液和/或悬浮液加入孔状体的孔状系统中，同时对二噁烷和水的混合物或由四氢呋喃和水构成的混合物进行蒸发和汽化而形成微溶于水的抗生素覆层。6.权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层的制造方法，其特征在于，抗生素覆层是存在于孔状粉末、孔状颗粒、孔状成型体和/或致密体上的孔状膜上的孔状体上的。7.按照权利要求1所述的孔状体的抗生素覆层，其特征在于，孔状粉末和/或孔状颗...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·福格特，M·施纳贝尔劳赫，KD·库恩，
申请(专利权)人：贺利氏古萨两合有限公司，
类型：发明
国别省市：
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