干粉吸入组合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了干粉吸入组合物的制备方法，所述的组合物包括药物上可接受的颗粒载体、第一种吸入药物颗粒和第二种吸入药物颗粒。本发明专利技术还提供了干粉吸入组合物及其在干粉吸入装置中的使用方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及、组合物及其应用。本专利技术组合物的特征在于剂量均匀性、可靠性和药物的均匀分散性。
技术介绍
当一种药物的相对含量小于另一种药物时，制备颗粒载体、第一种吸入药物颗粒和第二种吸入药物颗粒的三元混合物存在特定的难题。难以制备均匀的混合物。此外，少量药物有时可能与惰性载体粘合，从而可能影响在例如通过干粉吸入器(DPI)装置转运制剂时患者可利用的药物量。在这类装置中，将包括一种或多种活性组分和诸如乳糖这类惰性载体的组合物的计量剂量调配入通过患者吸气作用产生的气流中。药物和载体被夹带在这种气流中，其中仅细药物颗粒可以进入肺的深部(药物的作用部位)，惰性赋形剂沉积在口腔或肺上区中。高度有效的吸入药物的精确计量产生了特定的问题，因为组合物中药物的量相对于载体的量而言常常特别小(对50份载体而言药物小于1份)。这种情况以通常对患者给予低于60微克剂量的药物福莫特罗为典型(剂量可以小至6微克)。因此，需要生产均匀且可以用于合适的干粉吸入器的三元混合物的生产方法以得到组合物中的多种药物的剂量均匀性、可靠性和均匀分散性。专利技术概述已经发现可以通过按照本文所述的特定方式混合特定比例的药物与载体得到特征在于剂量均匀性、可靠性和药物均匀分散性的干粉制剂。因此，本专利技术提供了，所述的组合物包括药物上可接受的颗粒载体、第一种吸入药物颗粒和第二种吸入药物颗粒，其中第二种药物与载体之比小于第一种药物与载体之比。该方法的特征在于将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合，将所得的第一种混合物与基本上全部的第二种吸入药物颗粒混合，得到一种混合物。将第一种吸入药物颗粒的剩余部分与第二种混合物混合而得到所需的干粉吸入组合物。本专利技术还提供了干粉吸入组合物及其在干粉吸入装置中的使用方法。本专利技术还提供了治疗有效量的本专利技术组合物的给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。专利技术详述本专利技术提供了，所述的组合物包括载体以及第一种和第二种颗粒药物。该方法的特征在于将载体与第一种吸入药物的第一部分混合，将所得的混合物与基本上全部的第二种药物混合而得到预混合物，然后将第一种吸入药物的剩余部分与所述的预混合物混合而得到所需的干粉吸入组合物。本专利技术还提供了干粉吸入组合物及其在干粉吸入装置中的使用方法。本文参照的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并将它们的全部内容引入本文作为参考，就如同将这些文献特别和分别引入作为参考。本文引入的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同样，现有技术中认可的对措词或术语的定义与本说明书中教导的对措词或术语的定义之间的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本专利技术涉及的本领域技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域技术人员所公知的各种方法和材料。阐述药理学一般机理的标准参考书包括Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，10thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员公知的任何合适的物质和/或方法用于实施本专利技术。不过，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下文描述和实施例中涉及的物质、试剂等获自商品来源。将本说明书、无论是在过渡性术语还是在权利要求主题中所用的术语″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解释为开放式含义。即将这些术语解释为与术语″至少含有″或″至少包括″同义。当用于方法的上下文中时，术语″包括″指的是该方法至少包括所述的步骤，而还可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语″包括″指的是化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，而还可以包括其它特征或成分。除非另有清楚的说明，本说明书中所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)″和″所述的(the)″还特别包括该术语涉及的复数形式。本文所用的术语″约″指的是近似、在...附近、大约或大约在。当术语″约″与数值范围联用时，它改变的是扩展所述上限与低于所述下限的范围。一般来说，本文所用的术语″约″改变所述数值上限和下限的变化在20％。除非另有特别的说明，本文所用的措词″或″以″和/或″中的″包括″含义使用，而不以″两者之一/或″中的″排他″含义使用。下文详细涉及本专利技术的具体实施方案。尽管结合这些具体实施方案描述了本专利技术，但是可以理解这类具体实施方案并非用来限定本专利技术。相反，可以包括另外的选择、改变和等同技术方案，它们均包括在如待批权利要求中所定义的本专利技术实质和范围内。在下文的描述中，列举了大量详细内容以便对本专利技术提供充分的理解。可以不使用这些具体描述中的某些或全部来实施本专利技术。在其它情况中，为了不干扰对本专利技术的理解，没有详细描述众所周知的方法操作。本专利技术的一个方面提供了，包括下列步骤将第一种吸入药物颗粒的第一部分与载体混合成第一种混合物；此后将第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合成第二种混合物；并将第二种混合物与第一种吸入药物颗粒的第二部分混合形成干粉吸入组合物。在该方面中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。在该方面的一个实施方案中，第一种药物的第一部分小于第一种药物总量的一半，而在其它实施方案中，第一种药物的第一部分小于载体总量的2％重量/重量。尽管不希望受到理论约束，但是认为提供沉积均匀性、可靠性和剂量均匀性的本专利技术的关键方面在于第一种药物的第一部分在与载体混合时在载体上产生单层。在一个实施方案中，第一种药物的第一部分包括足以在颗粒载体上产生第一种药物单层的用量。可以使用如下等式计算在载体上形成紧密压缩的第一种药物单层的药物用量 其中D和d分别为载体和第一种药物的体积中数直径(VMD)。因此，就具有约57.5微米VMD的载体和约1.44微米VMD的第一种药物而言，C分钟≈0.1％(w/w)。因此，例如在掺合2.15克第一种药物与47.72克颗粒载体的过程中，加入的第一种药物的第一部分可以约为0.04772克。在某些实施方案中，使用几何混合法加入第一种药物的第一部分。用于本专利技术的颗粒载体的代表性的非限制性实例包括、但不限于乳糖、葡萄糖或羟基乙酸淀粉钠颗粒。在某些实施方案中，颗粒载体为乳糖。在某些情况中，颗粒乳糖为α乳糖一水合物。一般来说，乳糖的颗粒大小应使其可以夹带在气流中，而不会沉积在肺的关键靶部位。因此，在某些实施方案中，不包括具有小于40μm平均颗粒大小的乳糖。使用激光散射测定颗粒大小(Sympatec GmbH，Claasthal-Zellerfeld，Germany)。颗粒载体具有约50-约250μm的VMD。在该范围内，本专利技术得到的组合物的载体颗粒可以具有约50-约60μm或约60-约90μm或约90-约150μm的VMD。本文所用的对可变数值范围的描述用以表述可以使用适用于该范围内的任意数值的变量实施本专利技术。因此，就本身不连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意整数值，包括范围的端值。类似地，就本身连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意实际值，包括范围的端值。作为实例，就属于本身不连续本文档来自技高网...

【技术保护点】
干粉吸入组合物的制备方法，包括下列步骤：（ａ）将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合成第一种混合物；（ｂ）将所述的第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合成第二种混合物；和（ｃ）将所述的第二种混合物与第一种吸入药物颗粒 的第二部分混合成干粉吸入组合物；其中在得自步骤（ｃ）的干粉吸入组合物中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。

【技术特征摘要】
GB 2002-8-21 02119512.11.干粉吸入组合物的制备方法，包括下列步骤(a)将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合成第一种混合物；(b)将所述的第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合成第二种混合物；和(c)将所述的第二种混合物与第一种吸入药物颗粒的第二部分混合成干粉吸入组合物；其中在得自步骤(c)的干粉吸入组合物中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。2.权利要求1所述的方法，其中在干粉吸入组合物中，第一种吸入药物颗粒的第一部分小于第一种吸入药物颗粒总量的一半重量/重量。3.权利要求1所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒的第一部分小于载体总量的2％重量/重量。4.权利要求1所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒的第一部分足以在载体上产生第一种吸入药物颗粒的单层。5.权利要求1所述的方法，其中所述的载体为乳糖。6.权利要求1或5所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒为抗炎类固醇或其药物上可接受的衍生物。7.权利要求1、5或6所述的方法，其中吸入药物颗粒为布地奈德或其药物上可接受的衍生物。8.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾宪明，
申请(专利权)人：诺顿希尔思凯尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]