控制动物中血管发生的方法技术

通过使用与细胞表面半乳凝集素相互作用的治疗性物质控制依赖于血管发生或由血管发生调节的疾病状况。特定的治疗性物质包含具有附于其上的末端为糖的侧链的聚合物主链。公开了具体的治疗性物质，其中所述聚合物主链基于聚半乳糖醛酸，并且所述侧链末端为阿拉伯糖或半乳糖。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于和组合物。更具体地，本专利技术涉及用于治疗疾病的材料和方法，在所述疾病中血管发生是一种因素。最具体地，本专利技术涉及通过利用与半乳凝集素如半乳凝集素-3相互作用的化合物来控制血管发生的方法和材料。
技术介绍
医学科学已经认识到在大量不同疾病状况的起始和/或增生中血管发生是一种重要的因素。在正常生理条件下，人和其它动物只在非常特定的有限位置中进行血管发生。例如，正常情况下在伤口愈合、胎儿和胚胎发育，以及在黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管发生。已经发现血管发生的进程在许多疾病状态中改变，并且在许多情况下，与疾病相关联的病理损伤与不受控制的血管发生相关。受控制和不受控制的血管发生都被认为以相似的方式进行。由基膜包围的内皮细胞和外皮细胞形成毛细血管。血管发生以由内皮细胞和白细胞释放的酶导致的基膜侵蚀而开始。随后排列在血管内腔的内皮细胞穿过基膜而突出。血管生成刺激剂诱导内皮细胞穿过被侵蚀的基膜而迁移。迁移的细胞形成母血管的“芽”，在那里内皮细胞进行有丝分裂和增殖。所述内皮性芽彼此融合以形成毛细管环，生成新的血管。新的微脉管系统的产生能够起始或加剧疾病状况。持久的、不受调控的血管发生出现在多种疾病状态中，包括由内皮细胞导致的肿瘤转移和异常生长，并且支持在这些状况中所见到的病理损伤。由于不受调控的血管发生而产生的不同病理状态已经一起被分类为血管生成依赖型或血管生成关联型疾病。针对血管生成过程的疗法可以导致这些疾病的消除或缓解。现有技术已经作过许多尝试以发展能够控制血管发生的物质和疗法。不过，许多在体外好像有希望的物质被证明当在体内进行应用时是相对无效的。而且，许多这些物质已经被证明是不稳定的、有毒的或难以使用的。因此，对于能够以可靠方式控制血管发生的另外的方法和物质有需求。专利技术概述本专利技术认识到半乳凝集素在调节血管发生中起着显著作用。本专利技术进一步认识到与半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)相互作用的化合物能够控制疾病状况，在所述疾病状况中血管发生起一定作用。本文公开了一种在生物中控制血管发生的方法。该方法包括向生物施用治疗上有效量的结合半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)的化合物。在具体的实施方案中，所述治疗上有效的化合物包含部分地或基本上去甲氧基化的半乳糖醛酸，其被鼠李糖残基所间断。在其它情况下，所述化合物的特征可以为具有依附于其上的侧链的聚合物主链，所述侧链的末端为半乳糖或阿拉伯糖单元。在具体的情况下，所述化合物包含修饰过的果胶，特别是pH-修饰的果胶、酶催化修饰的果胶和/或热修饰的果胶。所述化合物可以以经口、经鼻、经皮、局部或通过注射或通过吸入给药。在特定的实施方案中，本专利技术的治疗性处理针对依赖于新血管形成的疾病。附图简述附图说明图1显示了GCS-100对HUVEC细胞迁移的作用。图2显示了GCS-100抑制HUVEC细胞迁移。图3显示了GCS-100抑制I125-标记的VEGF结合HUVEC细胞。图4显示了GCS-100抑制I125-标记的VEGF结合HUVEC细胞。图5显示了GCS-100对EC迁移的抑制。专利技术详述本专利技术认识到了半乳凝集素在血管发生中的作用，并且提供了治疗性物质，其将有利地与半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)相互作用从而调节或预防依赖于血管发生的疾病的临床表现。具体地，本专利技术认识到特定的糖类物质将结合或否则与半乳凝集素剂相互作用并且由此改变它们与细胞结构的相互作用，并且由此控制血管的发生。如本所用的，术语“血管发生”意思是新血管产生和生长成组织或器官。半乳凝集素包含一个蛋白家族，其由植物和动物细胞表达，并且其结合β-半乳糖苷糖。这些蛋白质可以存在于细胞表面上、细胞质中和在细胞外液中。它们一般具有29-34kD的分子量；它们具有对于含有β-半乳糖苷物质的亲和性，并且已经发现它们在多种生物学过程中起重要作用。半乳凝集素-1和半乳凝集素-3是这一家族的具体成员，其已经被发现与多种细胞结构相互作用，并且半乳凝集素-3已经被证明促进体外血管发生。尽管已知半乳凝集素在体外结合半乳糖和其它这类简单的糖，但那些简单的糖在调节体内血管发生中并不在治疗上有效。虽然不希望被推测所束缚，本专利技术人于此假定这些相对小的糖分子不能阻抑、激活、抑制或者与半乳凝集素蛋白(例如，半乳凝集素-3)的其它部分相互作用。所以，用于实施本专利技术的优选的物质一般包含含有活性半乳凝集素结合糖位点，但具有在一定程度上比简单糖类更高的分子量的分子。这些分子优选地具有至少300道尔顿的最小分子量，并且最典型地具有10kD-200kD范围内的分子量。一类优选类别的治疗物质包含寡聚物或多聚物，其上具有一种或多种糖如半乳糖或阿位伯糖侧链。寡聚物或多聚物的主链可以是合成的或有机的。这些物质将优选地具有3,000-150,000道尔顿范围内的分子量。应当注意在高分子量糖基的分子量测量中有一些固有的不确定性，并且测量的分子量将在一定程度上依赖于用来测量分子量的方法。本文给出的分子量基于粘度测量，并且这些技术是本领域已知的。在某些方面，由下面的式VI和VII来描述本专利技术的经修饰的果胶，并且应当理解这些通式的变异体可以根据本专利技术的理论进行制备和使用。同型半乳糖醛酸聚糖-[α-GalpA-(1→4)-α-GalpA]n-(I)鼠李糖半乳糖醛酸聚糖 在上式中，m、n、o和p≥1，X既可以是α-GalpA也可以是α-Rhap；Ym代表侧链，它可以是线性的或带支链的糖(在链Ym中每个Y都可以独立地代表侧链内不同的糖)。糖Y可以是，但不限于，下列中的任何一个α-Galp、β-Galp、β-Apif、β-Rhap、α-Rhap、α-Fucp，β-GlopA、α-GalpA、β-GalpA、β-DhapA、Kdop，β-Acef、α-Galp、α-Arap、β-Araf和α-Xylp。将会理解天然果胶并不具有严格地规则性的重复结构，并且可能通过果胶的部分水解而导入另外的随机变异，从而使得Ym的身分和n与o的值可以从由上面式II所代表的p重复单元的一个重复变化到下一个重复。本文所用的缩写的糖单体名称被定义如下GalA半乳糖醛酸；Rha鼠李糖；Gal半乳糖；Api红芹菜糖；Fuc岩藻糖；GlcA葡萄糖醛酸；DhaA3-脱氧-D-来苏糖-庚酮糖酸；Kdo3-脱氧-D-甘露糖-2-辛酮糖酸；Ace槭酸(3-C-羰基-5-脱氧-L-来苏糖)；Ara阿拉伯糖。斜体的p表示吡喃糖形式，而斜体的f表示呋喃糖环。果胶是一种复合的糖，其具有高度分枝的结构，包含具有许多分枝依附于其上的侧链的聚半乳糖醛酸主链。所述分枝产生特征为“平滑”和“多毛”的区域。已经发现果胶能够通过各种化学的、酶学的或物理学的处理而被修饰以便将分子断裂成更小的部分，这种更小的部分具有更加线性化的、部分地或基本上去甲氧基化的聚半乳糖醛酸主链，该主链带有具有减少分枝的鼠李糖残基的悬着侧链。这种物质作为经修饰的果胶是本领域已知的，并且其在治疗癌症中的效力已经得到证实。美国专利号5,895,784描述了经修饰的果胶物质、它们的制备技术以及所述物质作为各种癌症治疗剂的用途，在此将其内容并入作为参考。所述′784专利的物质被描述为通过基于pH的修饰方法进行制备，其中将果胶放入溶液中并暴露于一系列的程序化的pH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有表面的可植入装置，其中所述表面具有包含治疗上有效量的结合半乳凝集素的化合物的涂层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-16 10/665,0551.一种具有表面的可植入装置，其中所述表面具有包含治疗上有效量的结合半乳凝集素的化合物的涂层。2.权利要求1的方法，其中所述化合物结合半乳凝集素-1或半乳凝集素-3。3.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含被鼠李糖残基间断的部分去甲氧基化的聚半乳糖醛酸。4.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含被鼠李糖残基间断的基本上去甲氧基化的聚半乳糖醛酸。5.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含具有附于其上的侧链的聚合物主链，所述侧链末端是半乳糖或阿拉伯糖单元。6.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含经修饰的果胶。7.权利要求6的方法，其中所述经修饰的果胶包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y常，V萨萨克，
申请(专利权)人：格里科基因系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]