用于医用装置的聚合物涂层制造方法及图纸

本发明专利技术提供涂层，其中表面可以通过将一种硅烷衍生物（Ａ）共价键合在金属表面上，将一种内酯聚合物（Ｂ）通过原位开环聚合反应共价键合在硅烷衍生物上，以及在键合的内酯上沉积至少一层聚酯（Ｃ）来活化。生物活性剂可以与聚酯层一起沉积。这类涂层表面可以用于医用装置，尤其是支架。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种聚合物涂布的金属表面，其中至少一种聚合物层被共价键合在活化的金属表面上。该聚合物涂层可以含有一种或多种生物活性剂。该聚合物涂布的金属可以用于一种诸如支架的可植入的医用装置。本专利技术还涉及涂布金属表面的方法以及医用装置的制备方法。
技术介绍
很多外科手术需要在体内放置医用装置。在对于治疗各种内科疾病是必需和有益的同时，金属或聚合物装置在体内的放置能够导致大量并发症。这些并发症的一些包括增加的感染危险，引发导致炎症及纤维性包囊的异物反应，和/或引发导致增生和/或再狭窄的伤口愈合反应。这些和其它可能的并发症在体内引入金属或聚合物装置时必需进行处置。一种降低这种装置导入引起的潜在有害影响的方法已经被尝试用来改善装置的生物适应性。在有数种可利用的方法来改善装置的生物适应性的同时，一种已经获得有限成功的方法是提供一种装置，其具有将生物活性剂释放到植入物附近的能力。通过上述做法，某些可以与医用装置的植入相联系的有害影响能够被减少。例如，抗生素可以从装置中释放以使得感染的可能性变得最小，并且可以释放抗增生药以抑制增生。生物活性剂局部释放的另一个好处是对药物毒性浓度的回避，在系统地给药以在需要的部位达到治疗浓度时其有时是必需的。医用装置领域的那些技术人员已经受到挑战，要满足用于可植入的医用装置的几种严格标准。其中一些挑战是1)在某些情况下，对于长期(数天、数星期、或数月)的生物活性剂释放的需要；2)在装置上需要生物相容性的、非炎性表面；3)对于有效耐用性的需要，特别对于那些在被植入体内或在体内使用时经受弯曲和/或扩张的装置；4)与加工性能有关，使得装置以经济可行的可重现的方式生产；以及5)完成的装置能够用传统的方法进行消毒的需要。已经描述了几种能够释放药剂的可植入的医用装置。几个专利是针对利用可生物降解的或可生物再吸收的聚合物作为包含及释放药物的涂层装置，包括Tang等人的美国专利第4,916,193号及MacGregor的美国专利第4,994,071号。其它的专利是针对在可植入的医用装置的表面上形成包含药物的水凝胶，这些专利包括Amiden等人的美国专利第5,221,698号及Sahatijian的美国专利第5,304,121号。还有其它的专利描述了制备经涂布的血管内支架的方法，其是通过在支架的表面上涂布含有被分散的治疗用材料的聚合物溶液，接着将溶剂蒸发。该方法在Berg等人的美国专利第5,464,650号中进行了描述。已经将大量方法用来尝试克服上面列出的挑战。下面是这些方法的实例。McPherson等人在美国专利第6,013,855号中描述了在金属表面上接枝亲水性聚合物的方法。该方法包括将装置表面暴露在一种硅烷偶联剂中并使该偶联剂共价键合在装置表面上。该键合的硅烷层然后暴露在一种亲水性聚合物中使得该亲水性聚合物共价键合到硅烷层。Pinchuck在美国专利第5,053,048号中描述了在表面上固化一种或多种硅烷化合物以形成一种亲水性基体。一种抗血栓形成剂然后被偶联在氨基硅烷三维基体上的氨基上用以在该表面上提供一种抗血栓涂层。Lee等人在美国专利第6,335,340号中描述了涂布氧化物表面的方法以及使得这类表面变成亲水的涂层。一种诸如SiCl3的官能团(Z)与该表面相结合。一种疏水共价附着物的链，典型地大致为5至20个键长，由Z构成。一种耐生物聚合物的区域然后粘固于该链用以形成亲水性表面。Hostettler等人在美国专利第6,265,016号中描述了用化学方法处理金属表面用以添加含胺的基团(氨基)。一种亲水性聚氨酯的“粘合层”然后共价附着于氨基基团上用以形成光滑的、亲水性的聚氨酯水凝胶。Kamath等人在美国专利第6,335,029号中描述了通过物理或共价的方法将生物活性剂及聚合物的至少一个复合层涂敷在一种基材之上。设置至少一个隔离层并且通过低能等离子聚合反应过程将该隔离层涂敷在复合层之上。Shah等人在美国专利第6,248,127号中描述了用于医用装置的涂层，其中在基体的表面上粘固一种硅烷涂层并且一种含有肝素-生物聚合物络合物的膜通过共价键结合在该表面上。然而，为了提供一种能够长期释放有效治疗量的生物活性剂的耐用的可植入的医用装置，仍然有明显的问题要克服。尤其是当涂层组合物在装置被植入或使用期间的弯曲和/或该扩张过程中必需被保留在装置上时。最好是有一种便利的且易于处理的方法来控制自装置表面上释放生物活性剂的速率。尽管多种聚合物先前已经被描述用作药物释放涂层，但只有少数具有能够使其表现出对于在植入过程中承受弯曲和/或扩张的可植入医用装置有用的物理特性。当被单独用作药物释放载体时，很多聚合物显示了良好的药物释放性能，其提供的涂层太易碎以致不能被用在要承受弯曲和/或扩张的装置上。其它的聚合物当被植入时能够形成一种炎性反应。这些或其它聚合物对于一种药物显示了良好的药物释放特性，但其对于另外的药物则显示了非常差的药物释放特性。从很多方面来看，聚合物涂层的成功依赖于至少与金属表面相邻的聚合物层与其下面的金属表面之间的接触性能。尤其是，假如该聚合物自金属表面裂开或脱落，该聚合物及其包含其中的任何生物活性剂在性能方面会下降。假如将该聚合物层设计成含有要释放的生物活性剂，最后所得到的聚合物/生物活性剂复合物由于加入的化合物与体内的水性环境的相互作用可以倾向于膨胀、溶胀、降解、和/或体积变化。而且，随着水渗入聚合物层，化合物的溶解及其后续的释放，可以改变复合物的结构及孔隙率。另外，由于药物溶解后水的渗入，该聚合物层由于渗透力能够被暴露于机械应力中。这些影响可以导致聚合物层的分离并且其从金属表面上剥落。进一步，该聚合物层的几何形状变化及可利用的表面积的变化对于加入的化合物来说是释放率的不可预知的潜在起因。由于这些因素的结合，系统的性能会下降。因此，对于金属移植物的一种改进的聚合物涂层存在一种不断的需求，其提供一种稳定的、可生物相容的及低分布的聚合物涂层，同时，其提供数周或数月的长期的生物活性剂的释放。因而需要一种方法来保证聚合物涂层的层在物品表面上高重现性的沉积。在很多情况下，该聚合物层必需是足够薄以致其不会限制金属装置的弯曲性及适应性，而且，该聚合物层必需抵抗由于装置处理或形变导致的损害。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括共价键合于医用装置的体液-接触表面的硅烷衍生物层，所述硅烷衍生物层含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物链，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层；至少一个聚酯聚合物/生物活性剂层沉积在所述接枝的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相容，以便为了牢固粘接使所述沉积的聚酯聚合物链与所述接枝的内酯聚合物链缠结；以及可选地至少一个聚合物层沉积在所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层上，形成表层或外壳层。本专利技术还提供了一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括 共价本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于医用装置的涂层，其具有体液－接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括：　　　　共价键合于医用装置的体液－接触表面的硅烷衍生物层，所述硅烷衍生物层含有羟基或氨基官能团；　　　　内酯聚合物链，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层；　　　　至少一个聚酯聚合物／生物活性剂层沉积在所述接枝的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物／生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相容，以便为了牢固粘接使所述沉积的聚酯聚合物链与所述接枝的内酯聚合物链缠结；以及　　　　可选地至少一个聚合物层沉积在所述沉积的聚酯聚合物／生物活性剂层上，形成表层或外壳层。

【技术特征摘要】
US 2002-2-15 60/357,5731.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括共价键合于医用装置的体液-接触表面的硅烷衍生物层，所述硅烷衍生物层含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物链，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层；至少一个聚酯聚合物/生物活性剂层沉积在所述接枝的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相容，以便为了牢固粘接使所述沉积的聚酯聚合物链与所述接枝的内酯聚合物链缠结；以及可选地至少一个聚合物层沉积在所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层上，形成表层或外壳层。2.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括共价键合于医用装置表面的硅烷衍生物，所述硅烷衍生物含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物链层，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层；以及至少一个聚酯聚合物/生物活性剂层沉积在所述接枝的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相容，以便为了牢固粘接使所述沉积的聚酯聚合物链与所述接枝的内酯聚合物链缠结。3.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括共价键合于医用装置表面的硅烷衍生物，所述硅烷衍生物含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物层，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层，所述接枝的内酯聚合物包括内酯均聚物或内酯共聚物，其中所述内酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己内酯、聚对二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述内酯共聚物包括无规或嵌段共聚物，其中所述无规或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物；以及至少一个聚酯聚合物/生物活性剂层沉积在所述键合的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相容，以便为了牢固粘接使所述沉积的聚酯聚合物链与所述接枝的内酯聚合物链缠结。4.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括共价键合于医用装置表面的硅烷衍生物，所述硅烷衍生物含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物链层，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层；以及两个或更多个聚酯聚合物/生物活性剂层沉积在所述接枝的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相容，以便为了牢固粘接使所述沉积的聚酯聚合物链与所述接枝的内酯聚合物的链缠结。5.一种用于医用装置的涂层，其具有体液-接触表面用于接触血液或其它体液，所述涂层包括共价键合于医用装置表面的硅烷衍生物，所述硅烷衍生物含有羟基或氨基官能团；内酯聚合物链层，其通过内酯单体的原位开环接枝聚合生长在所述硅烷衍生物的所述羟基或氨基官能团上，所述聚合由共价键合于所述医用装置表面的所述硅烷衍生物的羟基或氨基官能团引发，所述内酯聚合物链和所述硅烷衍生物一起形成接枝的内酯聚合物层；两个或更多个聚酯聚合物/生物活性剂层沉积在所述接枝的内酯聚合物层上，其中所述沉积的聚酯聚合物/生物活性剂层的至少第一层与所述接枝的内酯聚合物层化学相...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰蒂泽克里帕切克，莫妮卡拉普奇科娃，卢德卡马霍娃，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]