颗粒-基质制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含选自自生骨材料、源自天然的骨／类似骨材料、合成材料及其混合物的颗粒，以及可通过在水存在下至少两种前体Ａ和Ｂ的自选择反应而获得的基质。还描述了制备所述组合物的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
颗粒-基质狱领域本专利技术涉及一种组合物，其包含颗粒和可由至少两种前体自选择性反应形 成三维网络而获得的基质。还銜共制备所m，的试剂盒和方法。医疗器械诸如一脱意义的植入物和牙科专用植入物如今，,泛应用。例如 在骨折或者牙齿脱落情况下，在坚硬的组织结构需要被修复^被替换时，它们已经变^艮受重视的可能性。然而，这些植入物的成功强烈^a于HA位点 的充分支撑。如果在所述位点的骨质量(bone mass)不完善或者质地有缺陷，则 需要骨修复和/或骨增强。，各种各样的治疗用于重新获得完善的骨质量，包 括4OT不同来源、皿和尺寸的骨移植材料。尽管存在骨质量和/或强度的系统治疗方法，但是在例如骨质疏松症中， 仍难以按可靠并且可控制的方式实现骨生^bone formation).然而，局部骨生 成对于只需在局部增加骨体积的情形，例如当放置牙科植入物时的充分治疗非 常有益。目前用于修复骨缺陷的方i^括不同来源的移植材料。该材料要么是合成 的，要么源自天然。所j顿的一类天然移植材料是自体骨。与源自天然(人、 动物、植物、藻类等)的骨/类骨材料相反，自体骨材料不会引发强烈的免疫反 应从而不被移植宿主排斥。然而，自体骨材料需要二次手术以获得骨，增大了 在该位点不期望的感染和/或炎症的危险并且使治疗费用显著增加。而且，骨材 料的去除至少暂时导致在该位点结构弱化并引起痛苦的治愈过程。过去的几年间，变得M^f楚的是各种生物活性因子的舰改善了骨修 复和/或骨生长。也已经显示出应用这类因子的方法极大的影响它们的再生效 果。尽管不断努力在研发用于所述因子的可控制地提供和释放的方法，但是这 仍然是该领域中的普遍问jfe—。本领域中已经描述了用于组织自生长或者生物活性因子的释放的不同生物材料。WO 00/44808公开了il31与共轭不饱和基团亲核加成反应而形成的聚合 物生物材料，所获得的该生物材料呈7K,状态，可以用于诸如胶水或者密封 剂以及作为组织工程和伤口愈合应用的支架。而且所^7K凝,生理^^牛下快'US 5,626,861公开了可以用作移植材料的微孔基质的制造方法。该复合材 料由溶解于有机翻咖二氯甲，者氯仿的可生物降解和生物相容的聚合物然 后与羟基磷灰石混合而成的混，来形成。后者，粒状磷酸钙陶瓷。该材料 具有尺寸范围在100-250 i(^t间的不规则的小孔。生物活性因子可以非共价 结^f该复合材料中。US 5，204,382描述了可注射的移植组合物，其包含与有*，^1或#^浮 于液体载体的胶原蛋白混合的可生物相容的陶瓷基质。该陶 粒的尺寸范围 在50Mt-250m^tt间。US 6,417,247公开了聚合物禾嗨瓷基质。该组糊通常瞎况下为液体并且 跟煤些刺激、例如驗升高时固化。WO 2004/103421描述了具有固定^的羟基磷灰石/二氧化硅材料。还描述了基于，基磷灰石/二氧化硅材料的非常多孔的骨割^才料。WO 03/040235公开了用于控制细胞向内生长和组织再生的合成基质。该基质包含舰多官能前体形成的三维聚合网络。WO 2004/054633描述了大 L合成陶瓷，其可以用于制备颗粒化的骨替代材料。EP 0 324 425公开了用a -繊三钙和磷酸四钙中的至少一种制备医用骨假 体的方法。US 2004/0019132描述了用于制造TO植替代品的方法和组，。糊粉 末压缩方法产生包含颗粒化骨材料如脱矿骨基质的成形产品。WO 03/092760公开了作为用于组织工程学和骨移植材料载体的结构化复合吻，其由大量的多孔性磷,颗粒组成。WO 2006/072622描述了补充基质(supplemented matrices),其中包含可释放地加入的PTH，鄉含有颗粒材料。
技术实现思路
如在这里所使用的，单词聚合和交联用于表示不同前体的相互 连接以导致分子量的显著增大。交联还进一步^支链，一般会生成三维 聚，网络。自选择含义是该反应的第一前体A与第二前体B的反应比在该反应 位点与混，中雜的其它化糊的腿快很多，并且第二前体B与第一前体 A的反应比在该反应位点与混合物中存在的其它化合物的反应快很多。该混合 物可以包含其它生物材料，例如，药物、肽、蛋白质、DNA、 RNA、细胞、 细胞团聚体和组织。共轭不饱和键是指碳-碳、碳-杂原子棘杂原子-杂原子的多重键与单 键交替。这样的键育腿行加成反应。共轭不饱和基团是指含有碳-碳、碳-杂原子或者杂原子-杂原子的多 重键与单键交替的W或者分子的区域，其具有能进行加成反应的多重键。共 轭不饱和基团的实例包括但不限于丙烯酸酯、丙烯酰胺、奎宁和乙烯掛比啶铩， 如2-或者4-乙烯掛比徒錄。本专利技术的问题是提供骨修复和减骨增长材料，其具有优异生物相容性和 机櫬急定性，可以在原位修复骨缺陷和/或骨增长，同时将不希望的炎症的危险 陶氐至最小，消除了为获得自体骨材料而需要二次手术的需要，且不再有感染 的危险。另外，治疗费用也显著下降。该问^M如权利要求1的组^/得以解决。其它，的实 案是权利 要求2-28的主题。根据本专利技术的组^包含颗粒和可,聚，基质。/Lf中交自质^领 域已知的，其能提供适用于组织再生的多孔的三维可生物, 基质，其可iiil 自选择反应获得。聚合物材料的实例是PEG。在i^的实施方案中，这样的聚^t)基质,两种或者更多种如下定义的 前#^7乂存在下的自选择反应获得。所，粒和所述基质的组合产生了一种具 有优异骨修复和/或骨生长性质的组合物。所，粒和所述基质的组合协同增效 骨修复和/或骨增长。在基 {共三维支架的同时，颗粒确保好的机械稳定性。 由于形成基质和颗粒的前体恰好在^ffl之t!T混合，实现了颗粒在全部组合物中 的最佳分布。作为形成该基质的单体的所述前,于7K。明确是前体而非聚合物与颗粒混合使该基质育辦原位生成是錢的。因此，包含前体和颗粒的水溶 液是非粘性的且能毫无困7她鹏混合。该基质的快速賊保留了颗粒的最优 化分布并避免了由于颗粒可能的沉淀导致的不均匀。而且，7jC繊基质和颗粒的组合j顿粒软膏t辦鄉为所需微，稳定该 靴并且防娜姐移。例如当相对大量的液体要加入该颗粒时，如果合适的话，可以加入诸如 CMC (羧甲基纤维素)、PGA (丙二,藻酸酯)棘黄原胶之类的粘度改性 剂以确保原位引入(administration)有关的物理性能最佳。因此，保证了贯穿 由该组合物形成的,三维结构的骨修复和/或骨增长性能是均匀和最佳的。在先前已知的治疗中，当与非聚合液体，例如氯化钠溶滅者血液混合时 应用骨填充材料。结果，所引入的骨移植混合物不能提供新的硬质组织的顺利 生成所需要的精确稳定性。由于软组织的覆盖层或者其它冲击作用，该骨移植 材料通常经受机m力，这会导致，、位移或甚至是增长物的塌陷。本专利技术的组^#1## :将适当的填充材料如磷,颗粒，与聚合物基质如PEG结合，从而麟受控制的并且安全的骨修复和/或骨增长来剜艮该问题。 除 简单^卜，组合物的单一组分、形成该基质的前体以，粒具有优 异的稳定性，因而保存期限长。有利的是，该组分以干燥形 存，如粉末， 并且前体ffi用之前立即溶解。作为选择，该组分可以5t存于保护其功能性的 翻中。而且，该组合吻是生物可降解的，由此留出用于天然骨向内生长的空间。 而且，CT免在骨缺陷完本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含　　　　颗粒，选自自生骨材料、源自天然的骨／类似骨材料、合成材料及其混合物；和　　　　基质，其能在水存在下通过至少两种前体Ａ和Ｂ自选择反应而获得，其中　　　　第一前体Ａ包含具有ｎ个链的核，各个链具有共轭不饱和基团或者连接至该链的末端２０个原子中的任何一个的共轭不饱和键；　　　　第二前体Ｂ包含具有ｍ个链的核，各个链具有连接至该链的末端２０个原子中的任何一个的硫醇或者胺，其中　　　　ｍ大于或者等于２，　　　　ｎ大于或者等于２，　　　　ｍ＋ｎ大于或者等于５。

【技术特征摘要】
EP 2006-2-20 06003422.01. 一种组合物，其包含颗粒，选自自生骨材料、源自天然的骨/类似骨材料、合成材料及其混合物；和基质，其能在水存在下通过至少两种前体A和B自选择反应而获得，其中第一前体A包含具有n个链的核，各个链具有共轭不饱和基团或者连接至该链的末端20个原子中的任何一个的共轭不饱和键；第二前体B包含具有m个链的核，各个链具有连接至该链的末端20个原子中的任何一个的硫醇或者胺，其中m大于或者等于2，n大于或者等于2，m+n大于或者等于5。2. 如权利要求1所述的组合物，其中所 粒包含羟 1灰石和磷酸三钙。3. 如权利要求1所述的组合物，其中所^粒包含羟 1灰石和/或磷酸 三朽。4. 如权利要求i-3臓的组，，其中戶;M^粒中羟繊灰石麟mH钙的重量比为0,1-5.0，优选1.040，最，1.0-2.0。5. 如权利要求14所述的组合物，其中所^粒中羟 灰石含量为至 少1敏/0，雌等于或者大于15 S*%，最雌等于棘大于50重4%。6. 如权利要求1-5所述的组糊，其中戶; ^a^fe含10-80重*%、优 选20-70 S*%、最，30^60Sfi/。的颗粒。7. 如权利要求所述的组合物，其中所述前体A的核是碳原子、氮原 子、环氧乙烷、 ^皿、齢K化，、多官能醇、甘油^t低聚甘油。8. 如权利要求1-7 膽的组糊，其中所述前体B的核是碳原子、氮原 子、环氧乙烷、皿酸或肽、碳水化合物、多官能醇、甘油^#低聚甘油。9. 如权利要求7所述的组，，其中所述前体A的核是碳原子、环氧乙 烷单元、葡萄糖、D-山梨糖醇、季戊四醇、甘油或者六聚甘油。10. 如权禾腰求8所述的组合物，其中所述前体B的核是碳原子、环氧 乙烷单元、肽、葡萄糖、D-山梨糖醇、季戊四醇、甘油或者六聚甘油。11. 如权利要求10所述的组合物，其中所皿包含一个^#多个,降 解位点。12. 如权利要求1-11所述的组合物，其中所述前体B包含肽， 包含 一个或者多个 位点。13. 如权利要求1-12所述的组合物，其包含第三前体，该前体包含肽或 者就是肽，其中所鄉太包含一个或者多个SI^,位点。14. 如权利要求1-13所述的组合物，其中戶腿第一前体A的共轭不饱和 基团棘共轭不饱和键是丙烯酸酯、丙烯,、奎宁、2-或者4-乙烯掛比啶絲、 乙烯Wl、马来M胺或者衣iW酯。15. 如权利要求14戶脱的组，，其中戶M第一前体A的共轭不饱和基团或者共轭不饱和键是丙烯酸酯。16. 如权利要求1-15所述的组合物，其中所述第一前体A选自<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>a=5-200，雌7-150,最雌20-80;式A7。17. 如权利要求1-16所述的组合物，其中所述前体B包含硫醇部分。18. 如权禾腰求1-17戶舰的组合物，其中所述第二前体B选自<formula>formula see original document page 4</formula>式 B5<formula>formula...

【专利技术属性】
技术研发人员：D费尔，A奈哈特，A莫伦勃戈，R荣格，C哈默雷，
申请(专利权)人：斯特劳曼控股公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]