促进骨诱导和骨移植物结合的骨移植物处理制造技术

本发明专利技术提供了骨植入体或骨移植物，骨移植物表面内生物活性剂的保留得到改善。骨移植物表面内形成凹坑，凹坑内具有置于其中的多孔栓塞以保留包括生物活性剂的流体。也可形成以下凹坑，其尺寸有利于凹坑内的流体通过流体分子的流体静力吸引而保留在凹坑内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及骨移植物和骨移植物材料的制备方法。本专利技术还涉及植入 体，例如适合插入椎间隙的植入体和适合用于矫形外科应用的植入体。
技术介绍
骨移植物可用于修复由于疾病、创伤或外科手术导致损伤的骨。以下情况 可采用移植物当某些药物存在下或疾病状态如糖尿病导致治疗受损时，当外 科手术期间切除了大量骨或盘物质时，或者当需要骨融合以提供稳定时。例如， 在某些类型的脊柱融合中，采用骨移植物代替椎骨间的缓冲盘物质。骨移植物材料包括合成和天然的骨。天然骨可取自移植物受体(自体移植 物)；或者可取自其它来源(同种异体移植物)，例如尸体；或(异种移植物)，例 如牛。自体移植物具有免疫原性降低、骨诱导性较强等优点，但也存在供给部 位患病和适用于移植物的骨来源有限等问题。另一方面，同种异体移植物的供 应源较大并且可储存多年，但其骨诱导性较小。骨传导性和骨诱导性都有助于骨成形。如果能够为参与骨成形的细胞或细 胞基质(如，破骨细胞、成骨细胞、脉管系统、间充质细胞)提供结构框架或微 观和宏观支架，则移植物材料是骨传导性的。另一方面，骨诱导性材料刺激宿 主间充质细胞分化形成成软骨细胞和成骨细胞。天然骨同种异体移植物材料可 包括皮质骨或松质骨。松质骨的区别特征在于其相对于皮质骨的高孔隙率，提 供更多游离的表面和在这些表面上保留的更多多孔结构。这提供了既有骨诱导 性又有骨传导性的移植物材料，但一般不具有显著的承重能力。然而通常认为骨成形的最佳促进作用需要最小临界量的松质骨。皮质(致密)骨比松质骨具有 更大的强度或承重能力，但骨传导性较小。例如在人体中，仅20%大型皮质同 种异体移植物在5年内结合完全。延迟或不完全结合可引起微动，导致同种异 体移植物周围的宿主骨吸收。更佳的骨移植物材料能够组合显著的承重能力与 骨诱导性和骨传导性，针对开发这种移植物材料已进行了许多努力。一些同种异体移植物包括哺乳动物尸体的,，经去除所有软组织、包括骨 髓和血液处理后，织构化形成许多具有选定尺寸、间隔和深度的孔。然后优选 在稀酸溶液中浸渍织构化骨片段使其去矿物化。去矿物化骨可暴露骨诱导因 子，但深度的骨去矿物化也降低了机械强度。同种异体移植物也可由有机骨基质形成，具有从一个表面延伸通过骨基质 到达另一表面的穿孔，从而形成相对表面间的连续通道。有机骨基质由天然骨 部分或完全去矿物化得到。虽然穿孔增加了移植物材料的支架潜力并也可填充 有骨诱导性材料，但穿过移植物整个直径的有机骨基质穿孔也降低了其承重能 力。部分去矿物化的皮质骨结构可以表面去矿物化以浸入骨生长促进物质如 骨形态发生蛋白(BMP)制备植入物。虽然这种设计能使周围组织更多地接触生 长促进因子，但使大量生长促进因子粘附于移植物材料所需的表面去矿物化作 用降低了同种异体移植物的机械强度。去矿物化骨同种异体移植物材料可市售获得且广泛使用，虽然去矿物化使同种异体移植物表面下方的BMP暴露，但这些材料缺乏提供最佳骨移植物材料所需的机械强度，而且处理也不能使足够的BMP暴露而在促进骨诱导方面具有显著意义。需要的是，组合了松质骨的骨诱导性和骨传导性以及皮质同种异体移植物 材料提供的承重能力的骨移植物材料。专利技术概述本专利技术提供一种能够保留生物活性剂的骨移植物材料(骨移植物)，以 便于宿主骨结合同时维持承重能力，所述骨移植物的至少一个表面上具有至少 一个凹坑；以及至少一个插入凹坑的栓塞。栓塞可由一种或多种多孔材料形成。 在一个实施方式中，栓塞可包括松质骨。在其它实施方式中，栓塞可由多种天 然或合成材料、或两者的组合而形成。本专利技术还提供了构建能够保留生物活性剂的骨移植物的方法，所述方法包 括在骨移植物的至少一个表面上形成至少一个凹坑，以及形成插入凹坑的栓 塞。本专利技术还提供了减少植入后的骨移植物的结合时间的方法，所述方法包括 在所述骨移植物的至少一个表面上形成至少一个凹坑，和将生物性或非生物性 栓塞插入所述凹坑以吸收生物活性剂并将其保留在凹坑内，形成凹坑使其具有能够通过流体静力吸引增加生物活性剂的保留的形状，或者这两种方式的组合。当一个或多个凹坑的形状能够增加保留在凹坑内的流体的流体静力吸引 时，本专利技术所述骨移植物也能保留生物活性剂。栓塞可以插入或不插入这些凹 坑内，因为无论栓塞是否插入凹坑形状都能促进流体保留。本专利技术还提供了骨移植物系统或套装，其包括骨移植物，所述骨移植物 的一个或多个表面上形成有凹坑；以及用于插入所述凹坑的栓塞或己经插入一个或多个凹坑的栓塞。这种套装还可包括适合施加到骨移植物凹坑的生物活性 剂等分试样。附图简要说明附图说明图1显示了本专利技术所述骨移植物中提供的凹坑4和互补几何形状的对应栓 塞2的侧向截面视图。图2显示了通过流体静力吸引将流体保留在凹坑内的凹坑形状的侧视图。 这种凹坑典型地但不必需具有以下性质开口直径6小于凹坑基部直径8。图3显示了本专利技术骨移植物12中可选实施方式的凹坑2与栓塞4的组合 的截面视图。在3a中，凹坑4被栓塞2基本填满。在3b中，当栓塞2位于凹 坑4中时栓塞2和凹坑4之间形成储库10，从而匹配在凹坑开口内但不填满凹 坑。而是将栓塞设置在开口内导致栓塞与凹坑底部和侧部之间留下流体间隙。 3c中，栓塞2位于相似形状的凹坑4内而形成储库。图4是本专利技术所述一个实施方式的骨移植物12的侧视图，其中，凹坑4 的至少一个内表面经去矿物化形成去矿物化区域14。图5是显示凹坑高度、凹坑开口直径以及凹坑内选定流体(盐水、水、骨髓 抽吸物(BMA)、骨形态发生蛋白(BMP-2))的表面张力之间的关系的图。对于给 定流体，如果凹坑直径/高低比在曲线下方，则向下取向时表面张力能够将流体 保留在凹坑内。图6是显示对于盐水、水、BMA和BMP-2的直径与空穴高度间的关系的图。图7A显示了采用诸如圆头槽铣刀16的工具通过钻孔或研磨在骨移植物 12中形成凹坑4的方法。如箭头所示，所述工具随着侧向旋转而纵向向下运动。 采用这种工具和方法可实现多种形状。 一种该形状如图7B所示。图8A是在两个表面上形成凹坑4的本专利技术骨移植物12的截面图。图8b 是本专利技术骨移植物12中形成的凹坑4的翻转截面图，凹坑2中的流体形成凹 坑开口 6正上方的柱体18。图9是一柱形图，测定了未处理的同种异体移植物、未处理的同种异体移 植物和rhBMP-2、带有直线凹坑的同种异体移植物以及带有直线凹坑和 rhBMP-2的同种异体移植物的剪切强度(N/mm2)。图10是一柱形图，显示了与未处理同种异体移植物相比，带有直线凹坑 的同种异体移植物以及带有直线凹坑和rhBMP-2的同种异体移植物的剪切强 度变化百分比。专利技术详述专利技术者发现，可采用皮质同种异体移植物或合成骨材料来形成骨移植物材 料(骨移植物)，该材料组合了骨诱导和骨传导特性与承重能力。本专利技术骨移 植物结合了松质骨的有益性质同时保留了皮质骨的优异承重能力。本文所用术 语骨移植物包括天然骨同种异体移植物如皮质骨，用于形成骨移植物替 代品的合成材料，以及天然和合成材料的组合。适用于形成同种异体移植物的 合成材料包括例如，珊瑚羟基磷灰石、磷酸三钙和羟基磷灰石、硫酸钙、 Bioglass⑧颗粒(诺氏产品公司(Novabone Products), Alachua,佛罗里达)、a-磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种骨移植物，其包括　　　　ａ）在所述骨移植物至少一个表面上形成的至少一个凹坑，和　　　　ｂ）用于设置到所述凹坑内的栓塞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-22 11/158,9241.一种骨移植物，其包括a)在所述骨移植物至少一个表面上形成的至少一个凹坑，和b)用于设置到所述凹坑内的栓塞。2. 如权利要求l所述的骨移植物，其特征在于，所述骨移植物由天然骨、 合成材料或其组合形成。3. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，所述栓塞由至少一种选自 下组的材料形成松质骨、多孔胶原、明胶、透明质酸、纤维素、淀粉、磷酸 钙、多孔合成材料或其组合。4. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，所述凹坑含有生物活性剂。5. 如权利要求l所述的骨移植物，其特征在于，在插入栓塞之前将生物活 性剂施加到所述凹坑内。6. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，所述栓塞含有生物活性剂。7. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，在栓塞插入凹坑之前将所 述生物活性剂施加于所述栓塞。8. 如权利要求7所述的骨移植物，其特征在于，所述栓塞在插入凹坑之前 浸透在包含至少一种生物活性剂的溶液中。9. 如权利要求l所述的骨移植物，其特征在于，在栓塞在插入凹坑之后将 生物活性剂施加于所述栓塞。10. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，所述栓塞的形状与所述 凹坑形状互补。11. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，所述凹坑内表面去矿物化。12. 如权利要求1所述的骨移植物，其特征在于，所述凹坑具有开口，开 口直径小于凹坑基部直径。13. —种在外科手术植入期间保留至少一种生物活性剂的骨移植物，其包 括在所述骨移植物至少一个表面上形成的至少一个凹坑，所述凹坑深度与直 径之比约为2:1。因子是GDF-5。14. 一种用于将至少一种生物活性剂保留在骨移植物表面的储库，其包括a) 在骨移植物至少一个表面上形成的凹坑，和b) 设置在所述凹坑内的栓塞，以在所述栓塞和凹坑底部之间形成间隙。15. 如权利要求14所述的储库，其特征在于，所述凹坑具有开口，开口直径小于凹坑基部直径。16. 如权利要求14所述的储库，其特征在于，所述栓塞是多孔的。17. 如权利要求14所述的储库，其特征在于，所述栓塞由至少一种选自下组的材料形成松质骨、多孔胶原、明胶、透明质酸、纤维素、淀粉、磷酸钙或其组合。18. 如权利要求15所述的骨移植物储库，其特征在于，所述生物活性剂选 自LIM矿化蛋白(LMP)、骨形态发生蛋白(BMP)、生长分化因子(GDF)、 CHRYSALIN 、骨髓抽吸物、浓縮的骨髓抽吸物、间充质细胞、去矿物化骨基 质(DBM)、微粒骨、抗生素、抗感染组合物、疼痛缓解试剂或其组合。19. 一种骨移植物，其包括在所述骨移植物的至少一个表面上形成的至少 一个凹坑， 一旦流体流入其中并插入栓塞，所述凹坑提供在凹坑开口上方的流 体净重小于施加于凹坑开口的...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM格洛斯，WF麦克凯，JM扎内拉，
申请(专利权)人：华沙整形外科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]