水溶性辅酶Q10复合物及其制备方法技术

水溶性辅酶Q10复合物及其制备方法，属精细化工技术领域。产品是单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与辅酶Q10的复合物。制备方法：1)将辅酶Q10溶入四氢呋喃中，再将所得溶液加入单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精水溶液中，20-40℃下搅拌2～4天进行反应，投入的辅酶Q10与投入的单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的摩尔比为1∶1至1∶3；2)蒸发除去四氢呋喃，抽滤除去未参与包结的辅酶Q10，将所得的滤液蒸干，得晶体，真空干燥。本发明专利技术采用超分子方法制备并分离得到的固态复合物可迅速溶于水，使辅酶Q10的水溶解度从原有的8.0×10-5mg/mL提高到1.52mg/mL，增溶19000倍。所得复合物可以作为辅酶Q10的替代品应用于临床，为辅酶Q10的临床试用提供了新的水溶性缓释复合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及水溶性辅酶QlO复合物及其制备方法，属精细化工
，具体涉 及用单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精功能分子制备辅酶QlO的水溶性复合 物。水溶性辅酶QlO复合物可以对辅酶QlO起到增溶和缓释作用，进而增强和延长药效。
技术介绍
辅酶QlO (1)的结构如下所示，化学名为2，3- 二甲氧基-5-甲基_6_癸异戊烯基苯 酉昆(2,3_Dimethoxy_5_methyl_6_decaprenyl_l,4_benzoquinone),是——禾中酉昆环类化合物。 1940年Moore等发现辅酶QlO是一类与维生素类有共同特征的脂溶性醌类化合物，它广泛 存在于动物、植物、微生物等细胞线粒体上，在各种生物的氧化还原反应中能够输送电子， 是细胞自身产生的天然抗氧化剂，具有重要的生理作用。辅酶QlO可应用于治疗心绞痛、心 力衰竭、冠心病、心肌病、肾炎、慢性阻塞性肺疾病、流行性乙型脑炎、急性脑梗塞、褥疮、坏 血病、心脏病、病毒性肝炎、先天性再生性贫血、肺气肿、支气管哮喘等疾病。目前，一些科学 家的研究结果表明辅酶QlO还具有清除自由基的作用，可显著降低化疗药阿霉素的心脏毒 性，并发现辅酶QlO是所有类型细胞发挥正常功能不可或缺的基础，补充辅酶QlO有益于治 疗多种疾病。动物实验结果还表明辅酶QlO具有抗肿瘤作用。OCH3 CH3CH,辅酶QlO具有较大的应用价值和经济效益，但辅酶QlO几乎不溶于水的特性(水 溶解度仅为 8. OX l(T5mg/mL，Μ. Μ. Fir, A. Smidovnik, L. Milivojevic, J. Zmitek, M. Prosek. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2009，64，225.)，限制了辅酶 QlO 在临床上的使用。环糊精(cyclodexrin，⑶)系淀粉经酶解环合后得到的由6 12个葡萄糖分子 连接而成的环状低聚糖化合物，具有“外亲水，内疏水”的特点(刘育，尤长城，张衡益.《超 分子化学-合成受体的分子识别与组装》，南开大学出版社，2001年)，是良好的天然合成 包合材料。药物与环糊精形成环糊精复合物后，能显著地改善药物的理化性质，有利于药 物在胃肠道中的快速溶解，使难溶性药物的溶解度和生物利用度提高，还能解决一些药物 制剂生产中遇到的诸多困难，为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段(K.Uekama， F. Hirayama, Τ. Irie, Chem. Rev. 1998，98，2045.)。常见的环糊精是由 6、7、8 个葡萄糖分子 通过α-1，4-苷键连接而成的环状化合物，分别称之为α，β和Y环糊精。其中应用较多的是β-环糊精及其衍生物。因此，很多科学家致力于辅酶QlO和环糊精复合物的研究。然而结果表明，天 然环糊精对辅酶QlO分子的包结配位作用较微弱，对辅酶QlO的增溶仅有100-1000倍 (Μ. Μ. Fir, A. Smidovnik, L. Milivo jevic, J. Zmitek, M. Prosek. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2009,64,225.)。如果引入一些水溶性较好的功能基团对天然环糊精进行修饰后，得 到的修饰环糊精不仅可扩展其原有的分子键合能力，增大其对药物分子的键合能力，还可 通过形成复合物后大幅度提高药物的溶解度。单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环 糊精是一类水溶性较好且无毒的多胺修饰环糊精，其合成方法为已有技术(例如可见 I. Tabushi, N. Shimizu, T. Sugimoto, M. Shiozuka, K. Yamamura, J. Am. Chem. Soc. 1977,99, 7100 ；I.Tabushi, N. Shimizu, Jpn.Kodai Tokkyo Koho 78102985,1978)。单二乙烯三胺基)_6_脱氧]-β -环糊精可作为一种功能受体 对辅酶QlO进行水溶性复合物的开发应用。但迄今为止，用多胺修饰环糊精包结辅酶QlO 分子得到固态复合物未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，开发能大幅度提高辅酶QlO水溶解度的技 术，即提供一种新的水溶性辅酶QlO复合物及其制备方法，具体是提供单--β -环糊精功能分子制备的辅酶QlO水溶性复合物及其制备方法。本专利技术水溶性辅酶QlO复合物是单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精 与辅酶QlO的复合物，复合物中辅酶QlO与单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精 的复合比为1 1(即辅酶QlO与单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的重量比 为 1 1.4)。本专利技术水溶性辅酶QlO复合物的制备方法包括以下步骤1)将辅酶QlO溶入四氢呋喃中，再将所得溶液加入单-W- (二乙烯三胺基)-6-脱 氧]-β -环糊精水溶液中，20-40°C下搅拌2 4天进行反应，投入的辅酶QlO与投入的 单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的摩尔比为1 1至1 3。2)蒸发除去四氢呋喃，抽滤除去未参与包结的辅酶Q10，将所得的滤液蒸干，得晶 体，真空干燥，得单-W- (二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精与辅酶QlO的复合物。本专利技术水溶性辅酶QlO复合物的最佳制备方法是按以下步骤1)室温下将单-(6-氧-6-对甲苯磺酰基)-β -环糊精加入到过量的，经蒸馏提纯 过的二乙烯三胺中，氮气保护下搅拌至溶解后升温到76°C反应7小时，然后减压蒸馏掉大 部分二乙烯三胺，把剩余的液体加入到丙酮中，抽滤收集沉淀，重复次操作一次，在把丙酮 换成无水乙醇进行此操作一次，得粗产物。2)将所得粗产物溶于水，使用kphadex G_25凝胶柱分离，以二次蒸馏水为洗脱 剂，得到单-W- (二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精。3)将辅酶QlO溶入少量四氢呋喃中至溶解，再将辅酶QlO四氢呋喃溶液加入 单-W- (二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精水溶液中，常温下搅拌3天；4)蒸发除去四氢呋喃，抽滤除去未参与包结的辅酶Q10，将所得的滤液蒸干，即得 晶体，真空干燥，可得单--β -环糊精与辅酶QlO的复合物。本专利技术所得固体产物经过1H NMR、X射线粉末衍射(XRD)、热重-差热(TG-DTA)分 析、IR等手段证明。有益效果单-W- (二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β -环糊精作为一种无毒性且易溶 于水的药物载体，在对辅酶QlO包结后，能大大提高该药物在水中的溶解度。本专利技术采用超 分子方法制备并分离得到单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与辅酶QlO的固态 复合物，它可迅速溶于水，使辅酶QlO的水溶解度从原有的8. OX 10_5mg/mL提高到1. 52mg/ mL，增溶19000倍。所得复合物可以作为辅酶QlO的替代品应用于临床，为辅酶QlO的临床 试用提供了新的水溶性缓释复合物。附图说明图1中a、b、c分别为单46-( 二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、所得的复合 物和辅酶QlO的1H NMR谱图。图2中a、b、c分别为辅酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种水溶性辅酶Ｑ１０复合物，其特征在于：是单－［６－（二乙烯三胺基）－６－脱氧］－β－环糊精与辅酶Ｑ１０的复合物，复合物中辅酶Ｑ１０与单－［６－（二乙烯三胺基）－６－脱氧］－β－环糊精的复合比为１∶１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵焱，朱洪友，顾娟，赵勇，迟绍明，李琮，刘剑虹，
申请(专利权)人：云南师范大学，
类型：发明
国别省市：53