一种新的脂溶性铂类注射制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种新的脂溶性铂类注射制剂及其制备方法和用途。具体涉及包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物(例如水合物、醇合物)、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物的注射用制剂，各符号具有说明书所述的定义，其具有2-20μm的平均粒径和不超过40μm的D90％的颗粒，并且其是通过本发明专利技术所述方法制备的。本发明专利技术还提供制备所述注射用制剂的方法，所述注射用制剂的治疗用途，以及包含所述注射用制剂的注射用混悬液。本发明专利技术提供的脂溶性米铂的注射用制剂可容易地混悬于碘化油中，形成的混悬剂的粘度不随时间延长而增加，方便临床使用；此外，本发明专利技术无菌注射制剂的制备方法操作简单，安全可控，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种脂溶性钼类的无菌注射用制剂及其制备方法，具体涉及米钼的无 菌注射用制剂及其制备方法；本专利技术还涉及所述制剂用于制备治疗或辅助治疗肝细胞癌、 恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌等病症的药物的用途。
技术介绍
米钼(Miriplatin，SMl1355)又称顺[((1R，2R)-1，2_环己烷二胺-N，N，) 二(十四烷酰基氧基)]钼，具有如下结构式权利要求1.制备注射用制剂的方法，该注射用制剂包含以下式I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物2.权利要求1的方法，其中η是1，并且队是十三烷基。3.权利要求1或2的方法，其中所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烯、四氢呋喃、 二甲亚砜、氯苯、氯仿或其任意组合；优选地，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、氯仿；优选 地，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷。4.权利要求1 3任一项的方法，其中所述的非水溶剂选自多元醇及其衍生物、亲水 性高分子聚合物或其任意组合；优选地，所述的多元醇类选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四 醇、失水山梨醇、以及它们的脂肪酸酯及其衍生物如吐温、司盘、辛癸酸甘油酯；优选地，所 述的亲水性高分子聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯 脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮；优选地，所述的非水溶剂优选乙 二醇、聚乙二醇和甘油；更进一步优选甘油和液状聚乙二醇(例如聚乙二醇400)，再更进一 步优选甘油。5.权利要求1 4任一项的方法，其中所述的连续相中含有非水溶剂的比例优选60 100%，优选70 100%，优选80 100%，优选90 100%，优选95 100%，优选97 100%，或 100%。6.权利要求1 5任一项的方法，在形成乳剂的过程中，分散相与连续相的体积比为 1 1 1 100，优选 1 1.2 1 90，优选 1 1. 2 1 80，优选 1 10 1 80，优选1 20 1 80，优选1 25 1 80，优选1 30 1 80，例如约1 1. 2、约 1 10、约 1 20、约 1 25、约 1 30、约 1 40、约 1 50、约 1 60 或约 1 80。7.权利要求1 6任一项的方法，其中，在所述步骤(2)形成乳剂的过程中，还可以 在连续相中添加乳化剂，乳化剂选自聚乙烯醇、吐温(例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐 温-80，特别是例如吐温-80)、司盘(例如司盘-60、司盘-80)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶、卵磷脂。8.权利要求1 7任一项的方法，其中在步骤(3)中，可以在小于200分钟的时间内除 去分散相溶剂，例如在小于150分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于120分钟的时间 内除去分散相溶剂，例如在小于90分钟的时间内除去分散相溶剂；优选地，在步骤(3)中， 在小于90分钟的时间内通过减压蒸发除去分散相溶剂，优选在小于60分钟内挥发除去分 散相溶剂。9.权利要求1 8任一项的方法，其中在步骤中，使用注射用水洗涤除去连续相； 优选地，其中在步骤中，使用注射用水洗涤并结合过滤的方式除去连续相。10.权利要求1 9任一项的方法，在经步骤( 干燥后的颗粒中，所述作为分散相的 亲脂性溶剂残留量低于0. 5%，优选低于0. 25%，优选低于0. 1 %，优选低于0. 05%，优选低 于0. 025%，优选低于0. 02%，例如低于0. 015%、低于0. 01%或低于0. 005%。11.通过权利要求1 10任一项的方法制备得到的注射用制剂。12.权利要求11的注射用制剂，其具有2 20μ m的平均粒径，优选具有3 18 μ m的 平均粒径，优选具有4 16 μ m的平均粒径，优选具有5 15 μ m的平均粒径，例如具有约 2 约5μπκ约5 约7. 5μπκ约7. 5 约ΙΟμπκ约10 约12. 5 μ m、约12. 5 约15 μ m 或约15 约20 μ m的平均粒径。13.权利要求11的注射用制剂，其具有不超过40μ m的D9(1%值，优选具有不超过38 μ m 的D9(1%值，优选具有不超过36 μ m的D9(1%值，优选具有不超过34 μ m的D9(1%值，优选具有不超 过30 μ m的D9Q%值，例如具有约10 20 μ m的09(1%值、具有约20 25 μ m的09(1%值、具有约 25 30 μ m的D9Q%值或具有约；35 40 μ m的D9(1%值。14.权利要求11 13任一项所述注射用制剂在制备用于治疗和/或辅助治疗实体肿 瘤的药物中的用途。15.权利要求14的用途，其中所述的实体肿瘤选自肝癌、肝细胞癌、恶性淋巴瘤、非小 细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌。16.一种注射用混悬液，其包含权利要求11 13任一项所述注射用制剂以及混悬介质。17.权利要求16的注射用混悬液，其中所述的混悬介质是注射用油，优选碘化油。全文摘要本专利技术涉及一种新的脂溶性铂类注射制剂及其制备方法和用途。具体涉及包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物(例如水合物、醇合物)、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物的注射用制剂，各符号具有说明书所述的定义，其具有2-20μm的平均粒径和不超过40μm的D90％的颗粒，并且其是通过本专利技术所述方法制备的。本专利技术还提供制备所述注射用制剂的方法，所述注射用制剂的治疗用途，以及包含所述注射用制剂的注射用混悬液。本专利技术提供的脂溶性米铂的注射用制剂可容易地混悬于碘化油中，形成的混悬剂的粘度不随时间延长而增加，方便临床使用；此外，本专利技术无菌注射制剂的制备方法操作简单，安全可控，适合工业化生产。文档编号A61K9/10GK102106847SQ20101060737公开日2011年6月29日 申请日期2010年12月27日 优先权日2009年12月28日专利技术者张明会, 杨清敏, 王晶翼, 胡晓菲, 蒋朝军 申请人:齐鲁制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．制备注射用制剂的方法，该注射用制剂包含以下式Ｉ化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物：其中，各ｎ独立地是０或１，各Ｒ１独立地是－Ｃ１－２０烷基、－Ｃ６－２０芳基或－Ｃ１－６烷基－Ｃ６－２０芳基；并且该注射用制剂具有２～２０μｍ的平均粒径和不超过４０μｍ的Ｄ９０％的颗粒，该方法包括下述步骤：（１）将式Ｉ化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物溶于亲脂性溶剂中，制备得到分散相；（２）将步骤（１）制备的分散相加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，并且所述的连续相由６０～１００％非水溶剂、０～２０％乳化剂和０～２０％水组成；（３）除去分散相，得到细微颗粒在所述连续相中的混悬液；（４）洗涤除去连续相；（５）收集颗粒，干燥。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：王晶翼，蒋朝军，杨清敏，胡晓菲，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88