部分熔合多肽小丸剂制造技术

提供了一种当埋植于皮下时，在长达一年的时间内，能够以平均，连续剂量给予多肽的生物腐蚀小丸剂。该生物腐蚀埋植物是一种部分熔合小丸剂，该小丸剂含有均匀密封于经熔化并重结晶的非聚合物载体基质中的多肽药物。该非聚合物载体最好是甾体化合物，尤其是胆甾醇或胆甾醇衍生物。在一实例中，多肽药物是生长激素释放激素。还提供了制备该生物腐蚀小丸粒的方法。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及药物释放系统，具体地讲，本专利技术涉及在植入皮下时能释放多肽的生物腐蚀小丸剂。根据对某些天然多肽临床意义的了解以及对它们的各种合成方法的研究，人们已清楚地认识到仅在有可能采用方便的控释剂量方法时，这些物质才有临床意义。由于在口服给药时，多肽在消化道内被破坏，因此，它们必须以胃肠道外的形式给药。此外，涉及生物活性多肽的治疗，经常要求患者在相当长的时间内按一定的时间间隔接受注射。鉴于这些限制，人们一直在寻求用于连续胃肠道外给予多肽的某些控释给药系统。尽管已经采用了象泵这样的连续输入系统，但这些方法麻烦，昂贵，且并不完全实用。人们一直试图采用以生物降解聚合物为基础的现有药物释放系统，例如，用于控释多肽的皮下埋植物。一般将现有的聚合物基质系统以下列方法之一与药物结合(1)扩散系统，其中在聚合物胶囊中含有药物库，并通过聚合物胶囊壁的小间隙缓慢扩散，以此释放药物;(2)基质侵蚀系统(单石质系统)，其中将药物均匀地分布在聚合物基质中，当该聚合物在生物液中分解时，释放出药物;(3)扩散/侵蚀系统，其中，当药物通过聚合物基质扩散时，完成药物释放，并且在该装置的表面不断发生侵蚀时也释放药物。在实验室研究中，从聚合物系统中释放多肽遇到了许许多多的困难。尽管这些困难是众所周知的，但对它们还没有完全了解，这些困难可能是各种物理化学因素协同作用的结果。例如，当高浓度的多肽与为刺激埋植物所处的外细胞环境所采用的磷酸盐缓冲生理盐水溶液相接触时，某些多肽趋向于聚集(可能是离子化作用)。已经证实，这一作用是发展扩散型聚合物装置的主要障碍。就选择性多孔聚合物胶囊而言，特别容易出现所谓的聚集作用。这些胶襄具有人工扩散层，该扩散层具有特定尺寸和频率的小孔，通过这些小孔，生物流体先渗入胶囊，将囊包药物溶解，然后再将药物携回在埋植物周围的饱和库(由皮下纤维组织与所存在胶囊的正常反应形成)。在该系统中，根据分子的净负荷和孔径(由分子体积决定)，足量的生物流体进入胶囊并达到一临界点。在该临界点出现聚集作用，并且药物呈现出阻碍药物从胶囊扩散的粘胶样作用。另外，还有一些扩散型胶囊，其原理是药物从聚合物结构的空隙渗出。除少数相对低分子量多肽(例如，促黄体化激素释放激素)外，经证实具有生理意义的多肽分子由于太大而无法从这些胶囊内溢出。采用聚合物基质释放系统时所产生的困难也可能起因于多肽与聚合物水解副产物或用作润湿剂的某些添加剂之间的反应，或者是这些矛盾的汇合所致。相反，已知单石质聚合物系统呈现大部分侵蚀作用，因此，释放出的药物过多(或全部释放)，并且不可能在相当长的时间内提供可信的适宜释放动力学。也有人采用非聚合物基质装置作为用于释放药物的皮下埋植物。最初人们试用通过压缩药物和赋形剂混合物而制成的小丸剂。但是，这类小丸短时间后即会崩解，因此，呈现出所不期望的活性成份突击效应和短时作用。后来，试用通过“浸渍”(而不是压缩)药物和赋形剂混合物而形成的小丸剂。实际上，用于控释甾体激素的浸渍小丸剂是通过在严格控制条件下熔融胆甾醇和甾体激素的混合物而制得的。使完全熔融的混合物冷却，并使之重结晶。现已测定，如果制造合适，这种熔合小丸剂在一年或更长的时间内，以比较均匀并连续的方法释放甾体激素。据认为在这种小丸剂中，既使确实存在着弥散作用，该弥散作用也是相当小的。相反，均匀的释放速率应归因于小丸表面的慢侵蚀作用，即，活性成份均匀地分布于小丸剂的整个表面，并且均匀分布于其体积内。人们从未将熔合埋植物用于释放多肽的系统。就全熔合小丸剂而言，借助于冷却期间的重结晶作用使之完全熔化，由此形成坚硬的最终基质。这对多肽分子是不可能的，因为多肽分子一旦熔化，即可能裂解成小片段并失去其生物活性。本专利技术提供了一种用于皮下埋植，并能连续在胃肠道外释放多肽的，简单，便宜，非聚合物材料的可腐蚀小丸剂。本专利技术还提供了用于制备这类生物腐蚀小丸剂的方法和设备。本专利技术提供了一种具有如下特点的生物腐蚀小丸剂;当将其埋植于皮下时，它能够在长达一年的时间内以均匀，连续的测量给予多肽。该生物腐蚀埋植物是一种部分熔合的小丸剂，该小丸剂含有均匀束缚在一种非聚合物载体基质内的多肽药物，该基质经过熔化，重结晶处理。所述载体是生物可腐蚀的，亲脂性高结晶材料。该部分熔合小丸剂的制备方法是将生物可冲刷的非聚合物载体与多肽制成均一混合物，该载体的熔点应低于多肽的熔点。然后将该混合物加热到使载体熔化，但又不使多肽熔化或降解的温度。由此形成部分熔化溶液，此时所有的载体均已熔化，而多肽仅是部分熔化。然后，使该部分熔化溶液冷却成硬质小丸剂。载体最好是甾醇(即，胆甾醇或胆甾醇衍生物，或其酯)。也可以用非甾醇载体代替甾醇。所述非甾醇载体在熔化、重结晶并植入体内时，其性质与前述甾醇类似。所述多肽药物可以是任何具有生物活性的多肽，并且，按照优选实施例，应该是生长激素释放激素(GHRH)。必须对多肽和载体加以选择，以保证在熔化载体的混悬液中，在大约为载体的熔化温度下，短时间内，该多肽不会熔化，降解或者说失去其生物活性。可以在具有碳氟化合物表面的腔内形成小丸剂，借此避免粘结。可以将糊状的载体和多肽的均匀混合物加到该腔内。具体地讲，把该混合物制成醇糊，并将计算量的糊加到腔内，然后从该混合物内蒸掉醇，在腔内留下载体和多肽。最好在形成部分熔化前，在腔内压缩该均匀混合物。同样，最好在载体重结晶并形成硬质小丸剂的同时，将所述部分熔化溶液维持在腔内压力下。按照形成小丸的优选方法，将载体和多肽的均匀混合物引入具有特定直径管腔的碳氟化合物管内。然后将管子的一端用塞子塞住，塞子的大小与管子完全吻合，并使之密闭。然后放置管子，使塞紧的一端与实心表面相邻。将压力针在管子的另一端插入管孔，通过压力针施加压力压缩该均匀混合物。然后将管子放入烘炉，直到出现部分熔化为止。然后将管材移出烘炉。再次将管子塞住的一端置于一与实心表面相邻的位置，通过压力针向部分熔化液体施加压力，同时，所述部分熔化溶液冷却成一硬质小丸剂。然后将塞子和硬质小丸从管中取出。该硬质小丸可用于治疗各种需要均匀，连续服用多肽药物的疾病，其中包括内分泌调节紊乱，衰老症和某些癌症。将该小丸剂埋植于皮下，该小丸剂受到表面侵蚀而在相当长时间内连续释放多肽。由于该药物释放的方法是基于纯表面侵蚀作用，因此，一旦植入，该小丸剂不呈现明显的冲击效应，也并不造成多肽的聚集。另外，本专利技术提供了能在相当长的时间内维持多肽释放的可埋植小丸剂，和制造这类小丸剂的方法及装置。附图说明图1是本专利技术所述装置的侧视图;图2是图1的部件分解图;图3显示了为输送糊状物而安装的图2中的元件;图4是图1沿4-4线的剖视图，用以说明糊状物干燥步骤;图5显示在用塞子封腔期间除去了顶板和顶层过滤装置的图4所示装置;图6说明了在加压期间所采用的顶针块;图7是本专利技术装置在加压期间的横截面图;图8显示了携带管腔并悬挂于烘炉上的顶针块;图9显示了熔合期间的本专利技术装置;图10显示了药物从小丸剂(按实施例制备)中累积释放与时间的关系。按照本专利技术，多肽药物均匀地分布并载获于经过熔化并重结晶的非聚合物载体基质中。选择熔点低于多肽的载体，以便将载体和多肽的均匀混合物加热时可以形成部分熔化物，其中载体基本上全部熔化，而多肽基本上部分熔化。然后将该本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备埋植于体内时能够维持多肽释放的部分熔合小丸剂的方法，该方法包括将具有第一熔点的可生物腐蚀的非聚合物载体和具有第二熔点的多肽制成均匀混合物，所说第一熔点低于所说第二熔点，至少将所说混合物加热至所说第一熔点使所说载体熔化，但不能 加热至所说第二熔点，以不使所说多肽熔化，和使所说部分熔化混合物冷却成硬质小丸剂。

【技术特征摘要】
1.一种制备埋植于体内时能够维持多肽释放的部分熔合小丸剂的方法，该方法包括将具有第一熔点的可生物腐蚀的非聚合物载体和具有第二熔点的多肽制成均匀混合物，所说第一熔点低于所说第二熔点，至少将所说混合物加热至所说第一熔点使所说载体熔化，但不能加热至所说第二熔点，以不使所说多肽熔化，和使所说部分熔化混合物冷却成硬质小丸剂。2.按照权利要求11所述用于制备埋植于体内时能够维持多肽释放的部分熔合小丸剂的方法，该方法还包括下述压缩过程，即在所述载体熔化后立即在一具有碳氟化合物表面的成丸室内压缩所述部分熔化混合物，直到小丸剂硬化为止，由此，所说硬质小丸剂具有与成丸室壁完全吻合的平滑表面。3.按照权利要求11所述用于制备埋植于体内时能够维持多肽释放的部分熔合小丸剂的方法，该方法还包括，在使所述载体熔化前，在具有碳氟化合物表面的成丸室内压缩所述均匀混合物。4.按照权利要求13所述用于制备埋植于体内时能够维持多肽释放的部分熔化小丸剂的方法，其中所说载体在所说成丸室内熔化，并且还包括在所述载体熔化后立即在一具有碳氟化合物表面的成丸室内压缩所述部分熔化混合物，直到小丸剂硬化为止，由此，所说硬质小丸剂具有与成丸室壁完全吻合的平滑表面。5.按照权利要求11所述用于制备埋植于体内时能够护持多肽释放的部分熔化小丸剂的方法，该方法还包括制备所述均匀混合物的醇性糊剂，继之将预先确定量的所述糊剂置于成丸室中，和然后使所述糊剂干燥，所说醇从所说糊剂中蒸发，在该成室内留下所说载体和所说多肽，在所说成丸室内形成所说部分熔化混合物前实施前述步骤。6.按照权利要求14所述用于制备埋植体内时能够维持多肽释放的部分熔化小丸剂的方法，其中将所说均匀混合物在约2200p·s·i·下压缩约3秒，并且在约150p·s·i·下将所说部分熔化溶液压缩约6秒。7.按照权利要求11所述用于制备埋植于体内时能够维持多肽释放的部分熔合小丸剂的方法，其中，采用胆甾醇或胆甾醇衍生物作为载体制备所述均匀混合物。8.按照权利要求11或15所述用于制...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特J伦纳德，S米歇尔哈曼，
申请(专利权)人：恩度康有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]