本发明专利技术公开了用本发明专利技术方法制备微球的装置。在以非水干燥方法进行的微球的制备方法中，采用了反复的过程，包括乳化药物的聚合物溶液（４），该溶液含有在乳化装置（１）中的有机溶剂，以形成乳化剂，转移该乳化剂至微球储存罐（２）中，从（２）中导入部分乳剂至错流过滤器（３），将通过了过滤器的溶液返回至罐（２）中。该过程允许重复的小量微球的小规模密闭生产，并可自由控制微球的生产规模。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过一种循环过程的有效制备微球的方法及用于制备 本方法中所用微球的装置。在本专利技术的方法中，微球可通过循环过程而 有效的制备，包括乳化装置、微球储存罐和错流过滤器的组合。
技术介绍
作为含药微球的制备方法，许多已经是公知技术了。例如，非水干 燥法，相分离法，喷雾干燥法、溶剂扩散法等等，并在非水干燥法中， 也有许多是已知的，如应用0/W乳剂(例如JP-A-4-46115，第1-6页； JP-A+32732，第1-8页)，S/0/W乳剂(例如JP-A+151321，第 10-15页)，W/0/W乳剂(例如JP-A-6-145046 ，第1-11页； JP-A+221417，第1-11页)或0/0/W乳剂(例如JP-A+211648, 第1-8页)。而且，作为从乳剂中去除有机溶剂的方法，溶剂蒸馏法 是已知的。在从乳剂中蒸去有机溶剂的方法中，用于非水干燥方法的乳剂一般 都通过往水相中加入油相制备(0， S/0， W/0或0/0)，其中需要的乳 剂的量是一次制备完成的(例如，JP-A-4-46115,笫1-6页； JP-A-6-145046，笫1 - 11页)。各种以非水干燥法进行的微球的制备所需的乳化装置也是已知的， 例如在批处理的储罐中安装的装置，适于连续处理批处理罐外安装的装置等等(例如，Development in Chemical Industry, 24， Stirring / Mixing, Maki Shoten， 1990，第187 — 191页)。而且，在乳化/分散应用技巧手册，Science Forum Inc., 1987/2/25，第140 - 143页，472 - 474页中也披露了非水千燥法乳化 的微胶嚢技术，在该文献中应用方形混合机、静态混合机进行混合也已 经披露。已经知道连续乳化形成乳剂制备微球的实例(例如 JP-A-8-259460，第12页；USP 5945126，第1 - 12页)，然而，这些方法存在问题，即为大规模获得微球产品，非水干燥法 需要在一勺中大量使用乳剂，然后蒸发有机溶剂的设备也要扩大。进一步说，作为薄膜过滤的方法，用薄膜和错流过滤器处理的总体 积的对象液体会存在过滤盲端，对象液体在错流过滤器以正确角度经过 穿透薄膜并局部过滤(参考PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, vol. 50， no. 4 252 - 261页(1996 ))。错流过滤器 适合于大规模的处理，因为过滤器不易阻塞，并可用于水处理系统等， 并且错流过滤器用于收集和洗涤非水干燥法制备的微球也有已知的实 例(例如USP 6294204，第6-8页；W096/35414,第11、 12页)。而且，通过制备微球获得的连续相微球悬浮液通过过滤被药物制剂 的水和其它栽体替换的装置也已经公开(例如，USP 6"0802第1-10页)。专利技术详述本专利技术的一个目的是提供非水千燥方法制备高品质的微球的方法， 其特征在于通过反复的过程制备微球，其中制备微球的设备是小规模 的，并且全部设备是容易密闭的，以防止细菌的污染以及引起的环境问大气。本专利技术人发现通过微球制备的小规模重复进行，并使用积累如此获 得的微球的过程，制备微球的设备可以小规模化，并可得到高品质的微 球。并且进一步发现，微球的生产规模可以自由控制。因此完成了本专利技术。本专利技术涉及包括以下循环步骤的微球的制备方法(a) 将含药的聚合物溶液，其中含有药物、生物可相容及生物可降 解的水难溶性聚合物和沸点低于水的有机溶剂，在乳化装置中乳化于水 性溶液中形成乳剂，其中所述的含药聚合物溶液被分散到水性溶液中；(b) 将所得的乳液转移至微球储存罐中；(c) 将部分乳剂从微球储存罐中导入错流过滤器中；(d-l)-i)将通过错流过滤器的液体返回微球储存罐中；(d-l)-ii)回收上述错流过滤器滤出的滤液作为步骤(a)的水性 溶液，重复步骤(a)-(d-l)，当沸点低于水的有机溶剂与水不相混溶 时，在这一循环过程中蒸去微球储存罐内的所述有机溶剂；或(d-2)-i)将通过错流过滤器液体返回储存罐中；(d-2)-ii)排出上述错流过滤器滤出的滤液而不回收作为(a)的 水性溶液，重复步骤(a)-(d-2)，并使用新鲜的水性溶液，并当沸点 低于水的有机溶剂与水不相混溶时，在这一循环过程中蒸去微球储存罐 内的所述有机溶剂；(e)在步骤(d-l)或(d-2)完成后，收集微球储存罐中的微球。根据本专利技术的方法，既然只有水性溶液能有效被错流过滤器从乳化 装置中制得的乳剂分离，并在微球储存罐内积累，即使乳化步骤重复进 行，微球储存罐内的乳剂的体积增加也可以被控制，并且特别是小规模 进行乳化步骤，乳化更容易均匀，可以得到高品质的微球。附图说明附图l显示微球制备的装置图设计，其中水性溶液是回收的。附图2显示微球制备的装置图设计，其中水性溶液是不回收的。 附图标记说明(1) 乳化装置(2) 微球储存罐(3) 错流过滤器(4) 含药聚合物溶液储罐(5) 水性溶液储罐 本专利技术最佳实施方式以下对本专利技术的方法的各个步驟进行详细的说明。步骤(a)中的包含药物、生物可相容的生物可降解的水难溶性聚合物和沸点低于水的有机溶剂的含药聚合物溶液，包括例如以下物质(i) 溶液(O),其中生物可相容的生物可降解的水难溶性聚合物 和药物溶解于沸点低于水的有机溶剂中；(ii) 悬浮液(S/0)，其中生物可相容的生物可降解的水难溶性聚 合物溶解于沸点低于水的有机溶剂中，药物悬浮于所得溶液中；(iii) 分散液(W/0)，其中生物可相容的生物可降解的水难溶性 聚合物溶解于沸点低于水的有机溶剂中，药物水性溶液分散于所得溶液 中；(iv) 分散液(0/0),其中一种生物可相容的生物可降解的水难溶 性聚合物溶解于沸点低于水的有机溶剂中，在所得聚合物溶液中分散其液，药^溶解或悬浮;分散的聚合物溶液中；5 '' ,、 如果上述(i)的溶液(o)是通过将药物溶解于聚合物在有机溶剂中的溶液中制备的，聚合物的有机溶剂溶液中的聚合物浓度会根据所述聚合物的种类和分子量而变化，但其通常的范围是重量比例1 一 80%，优 选20-60、而且优选药物以聚合物重量的0.1-40%溶解的，并为了改 善微球中的药物容量，更优选是以1-30重量%将药物溶解于聚合物的 有机溶剂溶液中。如果药物在有机溶剂中的溶解度低的话，药物和聚合物溶解于溶剂 系统中，其中二者均可溶，蒸干溶剂，得到包含药物和聚合物的固体溶 液，所得固体溶液进一步溶解于对象有机溶剂中得到有机溶剂溶液(参 见USP 5556642 /JP-A+32732 )。如果上述(ii)的悬浮液(S/0)是通过将药物悬浮于聚合物的有机 溶剂溶液中制备的，优选将该药物以该聚合物重量的0. 1-40重量％的量 悬浮于与上述(i)的溶液(o)相同的聚合物的有机溶剂溶液中，为改善在 微球中的药物含量，更优选是药物的含量为1-30%。当药物是悬浮于该 聚合物的有机溶剂溶液中时，该药物不溶在所述有机溶剂中是足够的。药物可以通过匀化器、超声破碎器等悬浮于聚合物的有机溶剂溶液 中，优选在药物悬浮于聚合物的有机溶剂溶液后快速将所得悬浮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种从包含有药物、生物可相容的生物可降解的水难溶性聚合物和沸点低于水的有机溶剂的含药聚合物溶液和水性溶液在密闭系统中制备微球的装置，其中乳化装置、微球储存罐和错流过滤器按以下方式设置： （ｉ）其结构可使含药聚合物溶液和水性溶液可以导入乳化装置中； （ｉｉ）乳化装置和微球储存罐以某种方式连接，以使乳化装置中得到的乳剂能够转移至有蒸发有机溶剂功能的微球储存罐中； （ｉｉｉ）微球储存罐、错流过滤器和乳化装置以某方式连接，以使部分包含在微球储存罐中的乳剂可以导入错流过滤器，且越过错流过滤器的液体可返回微球储存罐中，通过了错流过滤器的滤液则作为水性溶液导入至乳化装置中。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：铃木彰，谷本昌彦，村田纯一，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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