一种高纯度培美曲塞二钠的纯化方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度培美曲塞二钠的纯化方法，该方法是通过将盐析法与有机溶剂/水混合溶剂析晶法相结合实现的，本发明专利技术方法在常温下进行，可有效控制纯化产品中的有机杂质和无机杂质的数量和含量，使有机杂质含量符合国家对原料药杂质的鉴定限度要求并明显减少有机杂质数量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种培美曲塞二钠盐的纯化方法，属医药
，具体来说属于药品制造领域。
技术介绍
培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodium)，化学名称为 N<4-嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠。培美曲塞二钠为多靶点叶酸拮抗剂，由美国礼来公司开发用于治疗肿瘤，联合顺钼可治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤，目前，培美曲塞二钠是世界上唯一治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的药物，同时用于转移性非小细胞肺癌二线治疗。培美曲塞单药或联合化疗对多种肿瘤有明显的治疗作用，尤其对既往治疗失败的患者，培美曲塞二钠给他们带来了新的机会和希望。培美曲塞二钠的多种制备方法已在专利EP432677、EP589720、W00011004、 EP549886、CN1778797等中公开，但以上方法得到的培美曲塞二钠粗品纯度较低，尤其是有机杂质含量不符合药品注册的要求，不能直接用于培美曲塞二钠制剂的制备，因此需要对其进行纯化。目前公开的培美曲塞二钠纯化方法主要有两种其一是有机溶剂/水的混合溶剂析晶法易必新等(易必新，叶海等，培美曲塞二钠的合成.中国医药工业杂志.2006， 37(12) =798-800)和朱高军等(朱高军，刘增路等，培美曲塞二钠的合成.中国医药工业杂志.2005,36(12) =727-729)均在文献中公开可采用乙醇-水对培美曲塞二钠进行重结晶纯化。此外，专利WOOl 14379和CN1406238涉及一种培美曲塞二钠七水合物的制备方法， 公开了将包含培美曲塞二钠的水溶液加热至40 60°C，加入丙酮后降温至0 30°C析晶的方法。专利CN1778797公开了将包含培美曲塞二钠的水溶液加热至50°C，加入乙醇冷却至室温析晶的方法。专利CN1778802提及一种制备培美曲塞二钠三水合物的方法，也涉及将培美曲塞二钠从包含培美曲塞二钠、水和一种能与水混溶的有机溶剂中结晶出来的方法，该溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或它们的混合物，其中，加入乙醇的温度应不低于40°C。专利W09916742、CN1271338和CN147M77涉及70°C下在含有培美曲塞二钠的水溶液中加入6 7倍量醇后降至室温析晶的方法。以上混合溶剂析晶法，一般结合于培美曲塞二钠合成方法之后，用于原料药粗品制备，或用于某种特定晶型粗品的制备，不能达到精制培美曲塞二钠原料药的目的，即使采用以上方法反复操作，仍会有部分有机杂质超过鉴定限度，高效液相色谱法测定结果显示，以上方法对强极性的有机杂质去除效果不佳，此外，混合溶剂析晶法过程采用加热步骤，将大大加剧产品的水解氧化，增加有机杂质的种类和含量。其二是盐析法CN101417998公开了一种培美曲塞二钠的盐析纯化方法，具体为向包含培美曲塞二钠的水溶液中加入一种或多种水溶性盐固体(或其水溶液)，使培美曲塞二钠晶体析出， 该方法主要去除培美曲塞二钠原料中的水溶性杂质，且该方法不需加热，可解决加热导致的产品水解氧化的问题。但这种单纯盐析的方法亦存在不足，由于该方法是在水相体系中析晶，因此只能去除部分极性较强的水溶性杂质，难以除去极性小于培美曲塞二钠的有机杂质。采用此方法纯化后的培美曲塞二钠原料，仍有部分杂质含量超出药品注册要求的杂质限度，因此 CN101417998A方法仍不能满足高纯度培美曲塞二钠原料的制备要求。国家食品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》指出，对于最大日剂量< 2g的原料药，有机杂质的鉴定限度为0. 1%，如果有机杂质超出该限度，则应对超出鉴定限度的有机杂质进行结构鉴定，分析其危害性。此外，采用该化学原料药制成的药品，应与原研发企业的产品进行全面的质量对比研究，其有机杂质种类和含量均不得明显高于原研发企业。经测定，以上公开的方法均不能使原料药有机杂质控制在0. 以下，且经以上方法纯化后的原料制成的制剂，单个有机杂质含量和总有机杂质数量和含量均远远高于原研发公司的进口制剂。此外，盐析法如条件控制不好，还容易引入大量无机盐杂质，不仅降低产品实际收率，还有可能影响产品稳定性。综上所述，现有技术中缺乏一种优良方法，有效去除培美曲塞二钠原料药中的各种杂质，以满足药品注册对原料药杂质限度的要求。对以上文字引入的药品行业专用术语解释如下，其中术语“化学原料药”是指由化学合成方法制备的，病人无法直接服用的，作为制药用的粉末、结晶等物质，包含活性成分和杂质两部分。术语“药品注册”是指各国药品监管机构依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其上市销售的审批过程。术语“有机杂质”，包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、 挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具有渊源关系， 故通常又可称之为有关物质。术语“鉴定限度(Identification Threshold) ”超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
技术实现思路
本专利技术针对目前培美曲塞二钠纯化方法中存在的盐析法及混合溶剂析晶法无法有效去除各种杂质以及加热导致降解杂质产生等问题进行了改进，发现利用盐析合并常温下有机溶剂/水混合溶剂析晶操作，可有效地去除培美曲塞二钠原料药中的杂质，使纯化产物符合药品注册对于杂质限度的一般要求。本专利技术是通过如下技术方案实现的一种式I所示的培美曲塞二钠的纯化方法，权利要求1.一种制备高纯度培美曲塞二钠的纯化方法，其特征在于包含以下步骤(1)将培美曲塞二钠粗品加入水中使之溶解，调节PH值至7.5 8. 5，再加入氯化钠溶液，搅拌，直至氯化钠溶液的浓度为8 20%，静置析晶；(2)过滤，滤饼用8 20%的氯化钠溶液洗涤，抽干；(3)滤饼加入水中使之溶解，再加入与水混溶的有机溶剂，搅拌，直至有机溶剂量达 70 90%，静置析晶；(4)过滤，用70 90%的步骤C3)所述有机溶剂洗涤，抽干，减压干燥。2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述与水混溶的有机溶剂选自乙醇、乙腈和二甲基甲酰胺中的一种或多种。3.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于该方法在5 39°C下操作。全文摘要本专利技术提供，该方法是通过将盐析法与有机溶剂/水混合溶剂析晶法相结合实现的，本专利技术方法在常温下进行，可有效控制纯化产品中的有机杂质和无机杂质的数量和含量，使有机杂质含量符合国家对原料药杂质的鉴定限度要求并明显减少有机杂质数量。文档编号C07D487/04GK102206218SQ20111007129公开日2011年10月5日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日专利技术者刘媛媛, 刘翠艳, 容彦华, 樊俊红, 耿佳, 郝卫华 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
溶液洗涤，抽干；（３）滤饼加入水中使之溶解，再加入与水混溶的有机溶剂，搅拌，直至有机溶剂量达７０～９０％，静置析晶；（４）过滤，用７０～９０％的步骤（３）所述有机溶剂洗涤，抽干，减压干燥。１．一种制备高纯度培美曲塞二钠的纯化方法，其特征在于包含以下步骤：（１）将培美曲塞二钠粗品加入水中使之溶解，调节ｐＨ值至７．５～８．５，再加入氯化钠溶液，搅拌，直至氯化钠溶液的浓度为８～２０％，静置析晶；（２）过滤，滤饼用８～２０％的氯化钠

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：樊俊红，刘翠艳，容彦华，刘媛媛，郝卫华，耿佳，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：13