本发明专利技术涉及一种甘精胰岛素药物注射液及其制备方法，所述甘精胰岛素注射液除了含锌和防腐剂，它还含有0.5-50％(w/v)PEG，并用枸橼酸调节药液的pH值为3.8-4.2。其制备方法是先将甘精胰岛素加入到注射用水中，以枸橼酸调节pH至3.5-4.5，使甘精胰岛素溶解，然后加入PEG，得溶液I；将锌、防腐剂加入到余量的注射用水中，搅拌使溶解，以枸橼酸调节pH至3.5-4.5，得溶液II；将所述两种溶液混合后过滤除菌即得。本发明专利技术的甘精胰岛素药物注射液性质稳定、起效快且安全性好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种甘精胰岛素药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种质量稳定、安全性好的甘精胰岛素注射液及其制备方法。
技术介绍
对于糖尿病I型患者来说，针对其内源性胰岛素分泌缺乏，肌肉注射胰岛素是目前唯一可行有效的疗法，对于部分II型患者，尤其在晚期的治疗中，通常也采用胰岛素任选与口服抗糖尿病药物组合的治疗方案，以取得较好的治疗效果。甘精胰岛素在降血糖方面具有作用长效、平稳，夜间低血糖风险率低、每天只注射一次的优势。因甘精胰岛素在水中具有在酸性条件下以溶解的形式存在、在生理PH范围内沉淀析出的特性，现有甘精胰岛素制剂均以酸性、均一、澄明的溶液形式注射使用，这种特性恰恰也是其弊端，正如中国专利CN1662252A中所述，甘精胰岛素制剂均为酸性的澄明溶液，而在酸性条件下胰岛素稳定性大大降低且对热和物理机械应力发生凝聚的趋势增加， 这可使其变成浑浊和沉淀(微粒形成)形式。胰岛素类制剂通常需要安装在特定的装置内经专用的注射系统给药，一旦开始使用(通常可反复注射)，其通常会不定时地被佩戴在身体上，暴露于体热或运动中。现有的制剂在这些条件下仅具有有限的稳定性，因此通过采取一定的方式增强其长期物理稳定性就显得十分必要。中国专利CN1662252A中公开了通过加入吐温_20等表面活性剂增强酸性胰岛素制剂的稳定性，在温度和物理机械应力下更为稳定，延缓了胰岛素分子聚集，减少微粒的产生。中国专利CN1498113A公开了一种通过加入表面活性剂(乳化剂)等制备稳定的无锌或低锌离子胰岛素制剂。众所周知，吐温类表面活性剂用于注射剂，易发生过敏、溶血等不良反应，其安全性一直存在争议。中国专利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸缓冲液作为稳定剂的胰岛素制剂。美国专利US5866538公开了通过含有浓度为5至IOOmM的甘油和 NaCl使其稳定性增强的胰岛素制剂；美国专利US5948751公开了通过加入甘露醇或类似的糖获得的物理稳定性增强的胰岛素制剂；另有将过量的锌加入到含锌的胰岛素溶液中同样也能增强稳定性，PH和各种赋形剂对胰岛素制剂的稳定性的影响也已被详细描述。中国专利CN101573133A公开了 PEG化延长的胰岛素，其提到在将胰岛素以特定的方式PEG化后， 可以改变其溶解性能，在中性PH值时是可溶的，期待能提高生物利用度，延长作用时间，达到可肺部给药的效果，其稳定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG与胰岛素未以共价键结合对胰岛素制剂的稳定性作用，且其PEG化制备步骤过于复杂，设备条件要求高，生产成本高，难以实现大生产。
技术实现思路
鉴于甘精胰岛素在酸性水溶液中稳定性差的问题，以及现有技术通过加入一些表面活性剂解决其稳定性的同时增加了致过敏反应等问题，本专利技术提供一种质量稳定、安全性好的甘精胰岛素注射液及其制备方法。为了实现本专利技术的目的，专利技术人通过大量试验研究，意外地得出了如下技术方案—种甘精胰岛素注射液，含有锌和防腐剂，它还含有2-30% (w/v)PEG，并用枸橼酸调节药液的PH值为3. 8-4. 2。上述的甘精胰岛素注射液，其中所述PEG的含量为5% -15% (w/v)，且选自 PEG200、PEG400、PEG1000 和 PEG2000 中的一种或多种。上述的甘精胰岛素注射液，其中所述PEG的含量为10% (w/v)，且选自PEG400或 / 和 PEG1000。在本专利技术的实施例中，上述的甘精胰岛素注射液，其中所述防腐剂为间甲酚。在本专利技术的实施例中，上述的甘精胰岛素注射液，其中所述间甲酚的用量为2.5-3. 0mg/mlo在本专利技术的实施例中，上述的甘精胰岛素注射液，其中锌的含量为25_35μ g/ml。本专利技术的另一目的是提供一种甘精胰岛素注射液的制备方法，该制备方法制备的甘精胰岛素注射液稳定性更好。具体地，本专利技术的甘精胰岛素注射液的制备方法包括以下步骤(1)先将甘精胰岛素加入到50-90%全量的注射用水中，以枸橼酸调节pH至3.5-4. 5，使甘精胰岛素溶解，然后加入PEG，搅拌混合均勻，于0 5°C搅拌放置12 Mh ；(2)将锌、防腐剂加入到余量的注射用水中，搅拌使溶解，以枸橼酸调节PH至 3. 5-4. 5 ；(3)将步骤(1)的溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)溶液中，混合均勻，调节药液 pH值至3. 8-4. 2，过滤除菌。通过试验研究，专利技术人意外地发现，在处方中加入一定量的PEG，且以枸橼酸调节 PH后，所制备的甘精胰岛素注射液具有非常好的稳定性。具体表现为，本专利技术的甘精胰岛素注射液在热力学物理机械应激过程中，溶液一直较澄清、均一透明，溶液中未出现沉淀、白点等异物。另外，动物致过敏试验发现，本专利技术的甘精胰岛素注射液较加入吐温-20的甘精胰岛素制剂致过敏反应少，安全性更好。具体实施例方式以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。参比实施例1 甘精胰岛素注射液的制备(不含PEG)先将10000IU(363. 78mg)甘精胰岛素加入到80%处方量注射用水中，加枸橼酸调节溶液pH至3. 8使其完全溶解，后加入处方量的锌、间甲酚、85 %甘油，搅拌溶解，加枸橼酸调节PH至3. 8-4. 2，补加注射用水至终体积，其最终药液中含有30 μ g/ml的锌、2. 7mg/ml 的间甲酚、100IU/ml的甘精胰岛素、20mg/ml的85%甘油，药液经0. 22μπι滤膜除菌过滤，分装于3ml注射小瓶中，轧盖、灯检得。参比实施例2 甘精胰岛素注射液的制备(不以枸橼酸调节pH)先将10000IU(363. 78mg)甘精胰岛素加入到70%处方量注射用水中，加盐酸调节pH至3-4使其完全溶解，后加入处方量的锌、间甲酚、15% (w/v用量)的PEG400，搅拌溶解， 用盐酸/氢氧化钠调节PH至3. 8-4. 2，补加注射用水至终体积，其最终药液中含有30 μ g/ ml的锌、2. 7mg/ml的间甲酚、100IU/ml的甘精胰岛素、150mg/ml的PEG400，药液经0. 22 μ m 滤膜除菌过滤，分装于3ml注射小瓶中，轧盖、灯检得。参比实施例3 甘精胰岛素注射液的制备(不含PEG，且不以枸橼酸调节pH)先将甘精胰岛素混悬在一部分注射用水中，在PH3-4下溶解，后加入锌、间甲酚、 85%甘油，用盐酸/氢氧化钠将pH调至4. 0+/-0. 2，并将混合物定容至终体积，其最终药液每ml含100IU的甘精胰岛素、30 μ g锌、2. 7mg间甲酚、20mg的85%甘油。经除菌过滤分装于小瓶中，轧盖、灯检得。实施例1 甘精胰岛素注射液的制备先将10000IU(363. 78mg)甘精胰岛素加入到30ml注射用水中，以枸橼酸调节溶液 PH至3. 8，使其完全溶解，后加入IOg (10% w/v用量)PEG400，搅拌混合均勻，于4°C低温下搅拌放置12h，得溶液I。另将处方量的锌、间甲酚加入到剩余量的注射用水中，搅拌使溶解，以枸橼酸调节溶液PH至4，放冷至室温得溶液II。取溶液I搅拌下全部加入到溶液II 中，搅拌均勻，调节药液PH值至3. 8-4. 2，使其最终药液中含有30μ g/ml的锌本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种甘精胰岛素注射液，含有锌和防腐剂，其特征在于，它还含有２－３０％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ，并用枸橼酸调节药液的ｐＨ值为３．８－４．２。
【技术特征摘要】
1.一种甘精胰岛素注射液，含有锌和防腐剂，其特征在于，它还含有2-30% (w/v)PEG, 并用枸橼酸调节药液的PH值为3. 8-4. 2。2.如权利要求1所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，所述PEG的含量为5%-15% (w/v)，且选自 PEG200、PEG400、PEG1000 和 PEG2000 中的一种或多种。3.如权利要求2所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，所述PEG的含量为10%(w/ ν)，选自 PEG400 或 / 和 PEG1000。4.如权利要求1-3任一所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，所述防腐剂为间甲酚。5.如权利要求4所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，姜斌，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：37
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