本发明专利技术公开了侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物及其制备和应用，所述侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物为两亲聚合物，所述两亲聚合物的主链为亲水性聚合物，侧链为硫辛酰基，硫辛酰基与亲水性聚合物中的羟基或胺基缩合形成酯键或酰胺键；可以通过对两亲聚合物自组装形成的纳米粒子进行交联，得到稳定的交联的还原敏感的聚合物纳米粒子，使得纳米粒子在细胞外和血液中不易解离，从而保证纳米粒子包封的药物稳定；一旦进入肿瘤细胞，纳米粒子则快速解交联而解离，药物快速释放出来，产生高效治疗作用；克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、细胞内释放慢等不足。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种改性亲水性聚合物，具体涉及一种侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物。
技术介绍
由双亲性聚合物利用分子间的相互作用在水中可以自组装形成聚合物纳米粒子 (Nanoparticles)0纳米粒子作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统 (RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)并被细胞组织吸收。纳米粒子药物载体可以控制药物在靶向部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性。同时，纳米粒子系统可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因为纳米粒子的诸多优点，使其在药物的控制释放上具有巨大应用潜力。在亲水主链上连上各种疏水链段得到双亲结构，是制备两亲聚合物的常用方法之一，常见的亲水主链包括聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯(ΡΕ0)，多糖类物质如葡聚糖，水溶性壳聚糖或低分子量壳聚糖(chitosan oligosaccharide, CS0)等。常用的可生物降解的疏水链段包括聚酯(聚己内酯，聚丙交酯等)和聚氨基酸(如聚β-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚 Υ-苄基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸等)。作为亲水主链，聚乙二醇(PEG)是ρΗ中性、无毒、水溶性的聚合物，具有高度的亲水性和良好的生物相容性及血液相容性，并且没有免疫原性，而天然多糖葡聚糖来源广泛，重复单元中有多个羟基，易于改性。例如，有文献报道分别以缩酸(Bachelder, et al. J. Am. Chem. Soc.，2008，130:10494-10495)和聚己内酯(Gref， et al. Macromolecules, 2002，359861-9867)对葡聚糖进行疏水改性，研究其在溶液中的自组装行为和生物医学应用。水溶性壳聚糖或低分子量壳聚糖是壳聚糖的衍生物，重复单元中有众多官能团，如羟基和氨基，易于改性，加之良好的水溶性和生物相容性而成为新型的药物载体。作为疏水链段，天然和合成的聚氨基酸具有良好的生物相容性，代谢产物对人体无害；而脂肪族聚酯包括PGA (聚乙交酯)，PLA (聚丙交脂)，PCL (聚ε -己内酯)因其生物降解性、生物相容性、很好的机械强度和极好的成膜性质，在药物释放及组织工程等方面得到广泛应用。但是两亲聚合物通过自组装形成的聚集体如胶束、纳米粒、聚合物囊泡等药释载体往往不够稳定，注入体内由于大量稀释而解离，造成药物过早释放。化学交联是目前用来提高纳米药物载体稳定性的主要方法。交联可以是核交联，壳交联或界面交联 (Joralemon, et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 16892-16899; Zhang, et al. Biomacromolecules, 2008, 9: 3321-3331; Xu, et al. J. Mater. Chem. 2009, 19: 4183-4190)。但是，对于理想的药物释放而言，需要的是一种对体内环境敏感的交联即在体内非常稳定能长循环，进入细胞后，能对体内环境具有响应性而解除交联，将药物释放出来。近年来，设计具有环境(pH、温度，氧化还原环境等)响应性的纳米载体成为研究热点之一(Meng, et al. Biomaterialsj 2009，302180-2198 ；Li，et al. Macromoleculesj 2008,41:6605-6607)。然而，到目前为止，还没见报道完全可生物降解的、环境敏感的、可逆交联的纳米药物载体。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种两亲聚合物。为达到上述目的，本专利技术具体技术方案是，一种两亲聚合物，所述两亲聚合物的主链为亲水性聚合物，侧链为硫辛酰基。上述技术方案中，所述亲水聚合物可选用的原料为本领域技术人员公知的原料， 所述亲水性聚合物可选自但不限于聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、聚乙烯醇、水溶性壳聚糖或低分子量壳聚糖中的一种；所述的亲水性聚合物的分子量为1000 lOOOOODa。上述技术方案中，所述两亲聚合物包含的硫辛酰基侧链疏水，其中硫辛酰基的取代度(每个糖单元中硫辛酸的个数)为20 90%。制备上述两亲聚合物的方法为本领域技术人员公知的技术，以葡聚糖-硫辛酸 (Dex-LA)的制备为例来说明两亲聚合物的制备方法，Dex-LA聚合物可通过酯化反应方便得到首先用DCC将硫辛酸活化为硫辛酸酐，然后将葡聚糖与硫辛酸酐反应，制备一系列不同硫辛酸取代度的Dex-LA，其合成路线如图1所示。上述技术方案中，所述两亲聚合物中硫辛酰基的取代度可通过加入的葡聚糖与硫辛酸酐的比例、反应时间、反应温度等来调节。上述技术方案中，由于将硫辛酰基作为疏水链段引入亲水聚合物的侧链，得到两亲性聚合物，所述两亲性聚合物可以自组装形成纳米粒，然后可以通过还原剂如二硫代苏糖醇(DTT)对硫辛酰基的五元环进行交联，来增加纳米粒子的稳定性，形成交联纳米粒子， 这种交联纳米粒子对细胞内的还原环境敏感，能解除交联。因此，本专利技术的另一目的为提供一种交联纳米粒子。为达到上述目的，本专利技术具体技术方案是，一种交联纳米粒子，所述交联纳米粒子由上述两亲聚合物构成，所述纳米粒子的外层亲水层由亲水性聚合物构成，内层疏水层由硫辛酰基的五元环交联构成。上述技术方案中，所述交联纳米粒子的粒径为80 300纳米，粒径分布PDI为 0. 02 0. 30。制备上述交联纳米粒子的方法包括以下步骤(1)将上述两亲聚合物通过自组装形成纳米粒子，所述纳米粒子的亲水外层由亲水性聚合物构成，内层疏水层由硫辛酰基构成；(2)将步骤(1)中纳米粒子的内层疏水层交联，通过对硫辛酰基的五元环的交联来稳定纳米粒子结构，得到交联纳米粒子。上述技术方案中，步骤(1)中所述两亲聚合物在水中自组装形成以硫辛酰基为疏水部分的尺寸稳定，分布均一的纳米粒子，所述纳米粒子的粒径为80 300nm。上述技术方案中，步骤O)中所述的交联可采用但不局限于下列方法利用巯基-二硫键交换反应，通过1，4- 二硫代-D，L-苏丁醇对步骤(1)所得纳米粒子中的含二硫键的五元环进行化学交联；其中，1，4-二硫代-D，L-苏丁醇(DTT)的用量为两亲聚合物中硫辛酰基的摩尔数的5 30%，纳米粒能够被成功交联。上述技术方案所得交联纳米粒子的稳定性相对于没有交联的纳米粒子大大提高， 即使稀释1000倍(模拟IV注射)也不发生解离；对150mM的氯化钠盐的水溶液稳定，粒径不变；对有机溶剂如二甲亚砜稳定，在一定范围内粒径只是稍有变大。上述技术方案所得交联纳米粒子在还原环境中可以被解交联，用以解交联的还原剂可选自但不限于含巯基的分子，如1，4_ 二硫代-D，L-苏丁醇(DTT)，谷胱甘肽(GSH)或含三价磷的化合物，如三(2-氯乙基)磷酸酯(triS(2-carb0Xyethyl)-ph0Sphine，TCEP)； 例如当DTT的浓度为IOmM的时候，上述交联纳米粒子会被解交联。因为上述交联纳米粒子具有还原敏感性，所以可以应用所述交联纳米粒子作为药物载体，可提高交联纳米粒子对药物的包载效率，提高交联纳米粒子在体内血液中循环的稳定性，提高交联纳米粒子被肿瘤细胞内吞的效率，从而提高药物的生物利用度，同时交联纳米粒子可方便排除体外。本专利技术的另一目的为提供上述交联纳米粒子的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种两亲聚合物，其特征在于：所述两亲聚合物的主链为亲水性聚合物，侧链为硫辛酰基；所述亲水性聚合物选自：葡聚糖、水溶性壳聚糖或低分子量壳聚糖中的一种；所述亲水性聚合物的分子量为１０００～１０００００Ｄａ；硫辛酰基的取代度为２０～９０％。
【技术特征摘要】
1.一种两亲聚合物，其特征在于所述两亲聚合物的主链为亲水性聚合物，侧链为硫辛酰基；所述亲水性聚合物选自葡聚糖、水溶性壳聚糖或低分子量壳聚糖中的一种；所述亲水性聚合物的分子...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟志远，李玉玲，刘兆忠，周磊，孟凤华，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。