一种含复方抗癌缓释剂的注射剂制造技术

一种含复方抗癌缓释剂的注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为苯达莫司汀和细胞毒药物；细胞毒药物选自抗紫杉烷、烷化剂、拓扑酶抑制剂和／或植物生物碱等；缓释辅料为聚乳酸及其乙醇酸共聚物、聚乙二醇及其聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸共聚物、ＥＶＡｃ、脂肪酸与癸二酸共聚物等；助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２５℃－３０℃时），选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，注射剂或缓释植入剂于瘤内或瘤周注射或放置，在降低药物的全身反应的同时还能选择性地提高并维持局部浓度达约３０－５０天左右，因此，除单独应用于肿瘤治疗，还可增强化疗和／或放疗等非手术疗法的抑瘤效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种复方抗癌缓释剂及其制备方法，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种含苯达莫司汀和细胞毒药物的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。(二)
技术介绍
作为癌症常规治疗方法之一，化疗药物已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al. ， J Surg Oncol. 1998 Oct; 69(2) :76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长(参见梁等抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.， Int J Cancer. 2004 ;111(4):484-93))。不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响《癌症研究》60期2497-503页(2C)00年)(Netti PA， Cancer Res. 2000， 60 (9) : 2497-503))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。(三)
技术实现思路
苯达莫司汀或细胞毒药物作为新的或常用的抗癌药物，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤，如脑肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌等。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。3为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含抗癌药物的缓释系统，包括缓释微球(囊)(见中国专利(专利号ZL00809160.9;申请号91109723.6)、 Ciftci K等用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释放的研究《药物开发技术》(Pharm Dev Technol. ) 2(2) :151-60， 1997)、缓释植入剂(见中国专利号ZL96115937. 5; ZL97107076. 8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937. 5; ZL97107076. 8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160. 9)缓释微球或美国专利(US5，651，986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括苯达莫司汀的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本专利技术发现，本专利技术中提到的细胞毒药物与苯达莫司汀合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使苯达莫司汀抗癌作用相互增加的细胞毒药物称之为苯达莫司汀增效剂)。除此之外，将苯达莫司汀与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。细胞毒药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对苯达莫司汀的敏感性。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含苯达莫司汀和/或细胞毒药物的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。本专利技术苯达莫司汀缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A) 缓释微球，包括抗癌有效成分 0. 5-60%缓释辅料 40-99%助悬剂 0. 0-30%以上为重量百分比禾口(B) 溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为苯达莫司汀和细胞毒药物；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0. 1 0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PD0)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、 土温40和土温80之一或其组合。抗癌药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药，本专利技术的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。已报道的经缓释途径应用的抗癌活性成分很多，并非所有均能在缓释辅料中达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的苯达莫司汀在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放比非显而易见，特定的缓释辅料与可缓释药物组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。本专利技术中的苯达莫司汀还可被福莫司汀、他莫司汀、阿莫司汀、司莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀或雷莫司汀替代，因为本专利技术发现其作用机制与苯达莫司汀相似。本专利技术中苯达莫司汀在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为O. 1%—50%，以1%—40%为佳，5%—30%为最佳。细胞毒药物包括选自喜树硷、甲基苄肼、紫杉醇、瘤可宁、环磷酰胺、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、06-苄基黄嘌呤、依力替康、长春新碱、亮丙瑞林、秋水仙碱、氨基三唑、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S， R)-sulfoximine，简称BSO] 、 06-苄基鸟嘌呤、04-节基叶酸(04-benzylfolic acid)。上述细胞毒药物在缓释剂中的重量百分比从O. 01%-99. 99%，以1%-50%为佳，以5%-30%为最佳。当药物缓释微球中的抗癌有效成分仅为苯达莫司汀或细胞毒药物时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的苯达莫司汀或细胞毒药物的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含复方抗癌缓释注射剂，由以下成分组成：　（Ａ）缓释微球，包括：　抗癌有效成分　缓释辅料　和　（Ｂ）溶媒；　其中，　所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合之一：　（１）抗癌有效成分为２０％的长 春新碱和１０％的尼莫司汀，缓释辅料为乙烯乙酸乙烯酯共聚物，溶媒为含５－１５％山梨醇的注射液；　（２）抗癌有效成分为１５％的他莫司汀和１５％的长春新碱，缓释辅料为分子量峰值为３００００的双脂肪酸与癸二酸共聚物，溶媒为含１．５％羧甲基纤维 素钠；　以上均为重量百分比。

【技术特征摘要】
1.一种含复方抗癌缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分缓释辅料和(B)溶媒；其中，所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合之一(1)抗癌有效成分为20％的长春新碱和10％的尼莫司汀，缓释辅料为乙烯乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆霞，
申请(专利权)人：济南帅华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]