抗病毒的核苷化合物制造技术

式(I)或(II)的化合物，其中R1、R2、B和V如本文所定义，其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒的核苷化合物本专利技术涉及核苷衍生物，其可通过口服有效吸收并在肝脏中生成高水平的相应的磷酸化核苷。单磷酸酯可以被转化为各自的三磷酸酯，所述三磷酸酯抑制HCV复制并用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。近年来，鉴定治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的NS5B聚合酶的核苷抑制剂引起了广泛的兴趣。尽管该领域的研究者最初的报告描述了中等的效力，但在Merek提供了 MK-0608 在黑猩猩中的评价结果时，这类药物的巨大潜能已显得很清楚。(01sen，D.B. ；Carroll, S. S. ；Davies，Μ. Ε. ；Hahdt, L ；Koeplinger, K. ；Zhang，R. ；Ludmerer, S. ；MacCoss，Μ.； Hazuda,D. J. Robust suppression of viral replication in HCV infected chimpanzees by anucleoside inhibitor of the NS5B polymerase. Antivir. Ther. 2006，11(5， Supp1.) :S7. (15th International HIV Drug Resistance Workshop， Junel3_17，2006 ; Sitges, Spain.))。在该研究中，以^ng/kg/天的静脉剂量在7天内达到使病毒效价降低> 51og10。其它先前幵发的药物不能产生如此显著的效能。例如匪^3(IdeniX，最近中断) 在黑猩猩中的病毒效价中仅产生1. 151og1C)的降低量(7天，16.6mg/kg/天)。(Standring D. N. ；Lanford R. ；Wright Τ. ；Chung R. Τ. ；BichkoV. ；Cretton-Scott Ε. ；Pan-Zhou X. ；BergeIson S. ；Qu L ；Tausek Μ. ；Bridges Ε. ；Moussa Α. ；Storer R. ；Pierra C.； Benzaria S. ；Gosselin G. ；La Colla P. ；Sommadossi J. P. NM 283 has potent antiviral activity againstgenotype 1 chronic hepatitis C virus (HCV-I) infection in the chimpanzee. J. Hepatology, 2003, 38, (Supp 2)，3·)。在 2 期研究中，(Roche)以 1500mg BID持续14天达到血清病毒效价平均1.21og1Q的降低。(Roberts，S. ；Cooksley， G. ；Shaw, D. ；Berns，H. K. ；Brandl, Μ. T. ；Fettner, S. H. ；Hill，G. ；Ipe, D. ；Klumpp, K.； Mannino, M. ；O' Mara，Ε. ；Tu, Y. ；Washington, C.B.，Interim results of a multiple ascending dose study of R1626，a novelnucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients. 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Vienna, April 26-30，2006.)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式Ｉ或ＩＩ的化合物或其可药用盐其中Ｖ是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一至三个选自以下基团的取代基取代：卤素、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６卤代烷基、Ｃ１－６烷氧基或氰基；Ｂ是Ｒ１和Ｒ２独立地选自Ｈ和或ＣＯＲ４；Ｙ是Ｏ或ＮＨ；Ｒ３是Ｃ１－Ｃ６烷基或ＣＯＲ４，且Ｒ４是Ｃ１－６烷基、Ｃ１－３烷氧基－Ｃ１－６烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｃ３－６环烷基－Ｃ１－３烷基、Ｃ１－６烷氧基或杂芳基，其中杂芳基是包含一或两个选自氮、氧或硫的杂原子的五元环或吡啶或带有一或两个氮原子的六元环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.11.29 US 60/991,163;2008.07.29 US 61/084,5441.通式I或II的化合物或其可药用盐2.根据权利要求1的式I化合物，其中B是B-I。3.根据权利要求2的化合物，其中V是任选被取代的苯基， R1和&独立地是氢或COR4 ；且R4是Cp6烷基。4.根据权利要求1的式II的化合物。5.根据权利要求3的式II的化合物，其中V是任选被取代的苯基且B是B-1。6.根据权利要求1的化合物，其中B是B-2。7.根据权利要求6的化合物，其中V是任选被取代的苯基。8.根据权利要求1的化合物，其中B是B-3。9.根据权利要求8的化合物，其中V是任选被取代的苯基。10.根据权利要求1的化合物，其选自4'-叠氮基-顺-5' 烧-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' 烧-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' 杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3_氯-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；-0-[4- (R，S) - (3-氟苯基)-2-氧代-1，3，2- 二氧杂磷杂环己 -0-[4- (R，S) - (3-溴苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧杂磷杂环己 -0-[4- (R，S) - (3-溴-4-氟苯基)-2-氧代-1,3,2- 二氧杂磷4’-叠氮基-顺-5’-0-[1 4-(R，S)-苯基-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(4-氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(4-溴苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-溴苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，5-二氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-溴-6-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’-叠氮基-顺-5’-。-{4-(R，S){3，5-二-(三氟甲基)苯基党2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基}尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3-氰基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’ -叠氮基-顺-5’ -0-[1 4-(R，S)-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4’-叠氮基-顺-5’-0-[1 4-(S)-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-l，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -0- -⑶-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3，4_ 二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(3_溴吡啶-5-基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷，盐酸盐；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2_氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2，6_ 二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2，6_ 二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-5' -044-(R，幻-(2_氟-4-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基]尿苷；4'-叠氮基-顺-...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·C·布克瑟，S·J·黑克尔，K·R·莱迪，D·B·史密斯，Z·孙，
申请(专利权)人：配体制药公司，
类型：发明
国别省市：US