生产核苷的方法技术

生产游离核苷化合物，不包括化合物2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，的方法，该方法是通过使苷供体优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基，1-O-烷基，或者亚氨酸酯优选三氯甲基衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物优选核糖和2-脱氧核糖衍生物与被保护的核苷碱基，在合适的无水溶剂中和在催化剂存在下反应，和从所述的封闭核苷化合物中移除保护基团，其中所述的催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种生产核苷(nucleosides)，不包括化合物2’ -脱氧_5_氮杂胞苷 (地西他滨(Decitabine))，的方法，该方法是通过使被保护的、优选甲硅烷基化的核苷碱 基(nucleoside base)与苷供体(glycoside donor)，优选1_卤素衍生物，或者1_0_酰基， 1-0-烷基，或者亚氨酸酯(imidate)优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷 硫基(thio-alkyl)衍生物，优选核糖和2-脱氧核糖衍生物，在选择的催化剂存在下反应进 行的。
技术介绍
核苷是已知的药学活性化合物，并已在大量出版物中被描述过。从US3，817，980， 已知通过甲硅烷基化相应的核苷碱基和在选择的催化剂存在下使甲硅烷基化的碱基与糖 基供体(glycosyl donor)，优选封闭的单糖或寡糖的1-卤素衍生物反应来合成核苷。使用 的催化剂是例如选自SnCl4、TiCl4、ZnCl2、BF3-醚合物、AlCl3或者SbCl5。主要的缺点在于 这些催化剂易于水解，产生刺激性的水解产物如HCl和/或形成不溶的氧化物(Ti02、Sn02)， 它们难以从反应产物中移除。这些催化剂难以操作，特别是在大规模生产中。US-A-4082911涉及使甲硅烷基化的核苷碱基与被保护的糖衍生物反应的类似方 法，并且建议使用强有机酸的三烷基甲硅烷基酯作为催化剂，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅 烷基酯。US-A-4209613通过使用单步骤方法提出了对US-A-4082911中公开方法的改进，其 中通过游离酸与以适当的摩尔量存在的甲硅烷基化试剂(例如三烷基氯硅烷)反应，从游 离酸原位形成所述强有机酸的三烷基甲硅烷基酯，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。甲 硅烷基化试剂例如三烷基氯硅烷是强反应性的，并迅速反应形成反应混合物中存在的游离 酸的三烷基甲硅烷基酯。
技术实现思路
现在已经发现苷供体优选1-卤素衍生物，或者1-0-酰基、1-0-烷基，或者亚氨酸 酯，优选三氯甲基亚氨酸酯[-NH-(O)C-CCl3],或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优 选核糖和2-脱氧核糖衍生物，能够与甲硅烷基化的或烷基化的核苷碱基在选择的催化剂 存在下反应，所述的催化剂选自包括以下的组脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子 (non-nucleophilic anion)的强无机酸的盐。不需要使用酯化合物作为催化剂。如本专利技术 所述，这大大简化了核苷的生产。这种类型的催化剂在含水条件下是稳定的，容易操作，不 产生刺激性的水解产物，并且可以容易地移除。而且，使用本专利技术的催化剂，用于获得想要的端基异构体(anomer)，g卩α / β端基 异构体的比率的反应选择性是优异的。更进一步的，根据本专利技术，计算最终粗反应混合物中 存在的端基异构体的总量，能够获得高于95%，通常在97-99%范围内的反应产率。本专利技术在权利要求中定义。本专利技术涉及生产游离核苷化合物，条件是不包括化合 物2’ -脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，的方法，该方法是通过使苷供体，优选1-卤素，或 者1-0-酰基，或者1-0-烷基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选甲硫基衍生物，优选核糖和/或2-脱氧核糖衍生物，所述的 单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的核苷碱基，在适合的无水溶剂中和在 催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，并且为获得所述游离核苷化合物从所 述封闭的核苷化合物移除所述保护基团，其特征在于所述催化剂选自包括以下的组脂肪 族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。本专利技术还涉及封闭的核苷化合物，2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的封闭化合 物除外，的生产，所述化合物是从苷供体，优选ι-卤素衍生物，或者1-0-酰基，或者1-0-烷 基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生 物、优选甲硫基衍生物，优选核糖和/或2-脱氧核糖衍生物与被保护的核苷碱基的反应获 得，其特征在于在所述的反应中催化剂选自包含以下的组脂肪族磺酸的盐和/或包含非 亲核阴离子的强无机酸的盐。作为脂肪族磺酸的盐，所述反应中使用的催化剂优选是甲基磺酸的盐(甲磺酸 盐)或者乙磺酸的盐，或者是氟化脂肪族磺酸的盐，例如三氟甲磺酸，五氟乙磺酸，或者七 氟丙磺酸的盐。作为强无机酸的盐，所述反应中使用的催化剂是由本文进一步定义的阳离子和非 亲核阴离子构成的盐。所述的非亲核阴离子与所述的阳离子在溶液中不形成络合物。优 选所述的强无机酸的盐选自MBPh4、MB (Me) 4、MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4, M2SO4,丽O3 和 M3P04。(Μ =金属阳离子；F =氟；Cl =氯；Br =溴；B =硼；Ph =苯基；Me =甲基；P =磷； J =碘)。优选的是MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MC104、MBr04、MJ04，最优选的是高氯酸的盐 (MClO4)和四氟硼酸的盐(MBF4)。最优选的是其中M是锂的盐。这些盐中优选的是甲基磺酸的盐(甲磺酸盐)，三氟甲磺酸的盐和高氯酸的盐。优选的脂肪族磺酸盐，氟化脂肪族磺酸盐和强无机酸的盐是碱金属盐和碱土金属 盐，优选锂、钠、钾、或者镁的盐。优选的是锂盐，优选甲磺酸锂(甲磺酸锂)，三氟甲磺酸 锂(LiOTf，锂-三氟甲磺酸盐)和高氯酸锂(LiClO4)15还可以使用其他盐，例如钪的盐，如 Sc(OTf)3或者铜的盐，如Cu(OTf)2或者镁的盐，如Mg(OTf)2。但是，锂盐、特别是LiOTf是 优选的。优选的实施本专利技术反应的溶剂是有机溶剂，例如苯、甲苯、混合二甲苯，或者氯 化溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯，或者乙腈和/或碳酸亚丙酯(propylene carbonate)和/或相关溶剂。优选的是甲苯和氯化溶剂。优选的是在氯化溶剂，优选在 二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯和/或在芳族溶剂如甲苯或二甲苯中使用三氟甲磺酸锂 (LiOTf)。每种溶剂或者溶剂混合物都可以关于β异构体(β_异构体)产生不同选择性。 优化催化剂和/或溶剂或者溶剂混合物以获得想要的有利于β异构体的选择性对本领域 技术人员而言不是问题。本文中定义的苷供体的合成是本身已知的。所述苷供体优选是1-卤素衍生物，或 者1-0-酰基，或者1-0-烷基，或者亚氨酸酯优选三氯甲基亚氨酸酯衍生物，或者封闭的单 糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选封闭的核糖和/或2-脱氧核糖的烷硫基衍生物，其中羟基 基团被保护基团(即可移除的取代基)封闭。这些化合物和大量的取代基是已知的并且能 够在本专利技术的范围内使用。所述的保护基团优选选自(C1-C8)烷基羰基，或者任选取代的苯基羰基，或者任选取代的苄基羰基。优选地，所述的保护基团选自(C1-C4)烷基羰基，或者任选取代的苯基羰 基，如苯基羰基，甲苯基羰基，二甲苯基羰基或者苄基羰基；优选是乙酰基或对氯-苯基-羰基。连接到所述封闭的单糖或寡糖的取代基1-0-酰基、1-0-烷基、1-卤素、1-亚氨酸 酯或1-烷硫基优选是以下的取代基式-0-酰基(C1-C8K-O-烷基(C1-C8)或卤素或三氯甲 基亚氨酸酯，或甲硫基；优选是-0-酰基(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．生产游离核苷化合物，前提是不包括化合物２’－脱氧－５－氮杂胞苷（地西他滨），的方法，该方法是通过使苷供体，优选１－卤素衍生物，或者１－Ｏ－酰基、１－Ｏ－烷基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物优选甲硫基衍生物，优选核糖和２－脱氧核糖衍生物，所述的单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的核苷碱基，在适合的无水溶剂中和在催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，并且从所述封闭的核苷化合物移除所述保护基团以获得所述游离核苷化合物，其特征在于所述催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和／或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.10.10 EP 07019825.41.生产游离核苷化合物，前提是不包括化合物2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，的 方法，该方法是通过使苷供体，优选1-卤素衍生物，或者1-0-酰基、1-0-烷基，或者亚氨酸 酯，优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物优选甲硫基衍生物，优 选核糖和2-脱氧核糖衍生物，所述的单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的 核苷碱基，在适合的无水溶剂中和在催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，并 且从所述封闭的核苷化合物移除所述保护基团以获得所述游离核苷化合物，其特征在于所 述催化剂选自包括以下的组脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。2.生产封闭的核苷化合物，前提是不包括2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的封闭 化合物，的方法，该方法是通过使苷供体，优选1-卤素衍生物，或者1-0-酰基、1-0-烷基， 或者亚氨酸酯优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选核糖 和2-脱氧核糖衍生物，所述的单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的核苷碱 基，在适合的无水溶剂中和在催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，其特征在 于所述催化剂选自包括以下的组脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的Τττ . ο3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述反应中使用的催化剂是脂肪族磺酸，优 选甲磺酸或者乙磺酸的盐，或者氟化脂肪族磺酸，优选三氟甲磺酸、五氟乙磺酸或者七氟丙 磺酸的盐。4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述催化剂是甲磺酸的盐和/或三氟甲磺酸的Τττ . ο5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于所述催化剂是碱金属盐或碱土金属 盐，优选锂、钠、钾或者镁的盐，优选锂盐。6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于所述催化剂是甲磺酸锂和/或三氟甲 磺酸锂。7.根据权利要求1-4的方法，其特征在于所述催化剂选自包括以下的盐钪的盐，优选 Sc (OTf) 3，或者铜的盐，优选Cu (OTf) 2或者镁的盐，优选Mg (OTf) 2。8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述催化剂是由阳离子和非亲核阴离子构 成的强无机酸的盐，其中该非亲核阴离子与所述阳离子在溶液中不形成络合物，优选选自 MBPh4、MB (Me) 4,MPF6,MBF4,MC104,MBrO4,MJO4,M2SO4,MNO3 和 M3PO4,优选 MBPh4、MB (Me)4^MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4,以及优选是高氯酸和/或四氟硼酸的盐。9.根据权利要求8的方法，其特征在于所述催化剂是碱金属盐或碱土金属盐，优选锂、 钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·琼格曼，N·克劳特，
申请(专利权)人：西拉格股份公司，
类型：发明
国别省市：CH