本发明专利技术提供一种含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，其中非诺贝特是以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。所述载体材料为水溶性载体材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。本发明专利技术含有高度分散的非诺贝特的固体制剂可以是胶囊或片剂形式，可提高非诺贝特的生物利用度，降低非诺贝特的单剂剂量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及一种含有高度分散的非诺贝特的固体制剂， 例如片剂或胶囊，本专利技术还涉及所述含有高度分散的非诺贝特的固体制剂的制备方法。
技术介绍
非诺贝特(Fenofibrate)，化学名称为2-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)_2_甲基丙酸异丙酯，是一种贝特类药物，目前临床应用的制剂型式主要为胶囊和片剂。FDA批准的非诺贝特片剂剂量为48、54、145、160mg。口服非诺贝特的大多数在前系统和首过位点就代谢成了葡糖苷酸共轭物，在血浆中无原型存在。非诺贝特是一种前药，在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用，具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。非诺贝特为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点为78 82°C，极易溶于氯仿，易溶于丙酮或乙醚，溶于乙醇，几乎不溶于水，是一种非常难溶的药物。尽管它溶解性差，但据报道，在进食状态下给药时它亦能够被良好地吸收，而在禁食状态下则吸收较差。如和160mg非诺贝特片剂与食物一起服用时，非诺贝特的吸收程度提高了约35% (PDR2004 ；Marti dale 第 33 版，第 889 页)。在FDA公开的和160mg非诺贝特片剂(商品名Tricor)处方中，包含胶态二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂醇硫酸钠、 硬脂酰富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。而在FDA于2004年批准的48mg和145mg的片剂中，包含羟丙甲纤维素(3cps)、多库酯钠、蔗糖、月桂醇硫酸钠、乳糖、硅化微晶纤维素、 交聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、大豆磷脂和黄原胶。在公开文献中，有许多涉及非诺贝特溶出或吸收的改善。如美国专利US48957^ 和US5880148公开了将非诺贝特和表面活性剂共微粉化，美国专利US6074670和US6277405 公开了微粉化的非诺贝特，其包被在了含有任选的表面活性剂的水溶性载体上。美国专利 US6814977公开了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中，美国专利US6719999公开了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基异丙山梨醇酐中，美国专利US5827536公开了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙基醚中。在公开文献中提及微粉化的非诺贝特和特定聚合物或表面活性添加剂的特定制剂以及乳剂和混悬剂。美国专利申请公开20040087656公开了粒径小于2000nm、具有改善的生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公开200302M059公开了活性药物成分的微粒以及包含相同物质的药物递进载体和制备方法。美国专利申请公开20040198646公开了包含药物的薄荷醇溶液的组合物，特别是用于在水中溶解度较差的药物，以及制备该组合物的方法。药物的微粉化和加入表面活性剂适度地提高了非诺贝特的生物利用度，使药物的给药量从每剂量IOOmg降低到了每剂量67mg以及5%ig，其中在进食状态下所有这些的生物利用度都是相同的。药物的纳米颗粒制剂进一步使每剂量降低到48mg，据报道其在禁食状态下的生物利用度与进食状态类似。根据推测，非诺贝特的真正的生物利用度还相对较低， 因此仍然有较大的改善空间。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种含有高度分散的非诺贝特的固体制剂。本专利技术的另一目的是提供所述含有高度分散的非诺贝特的固体制剂的制备方法。本专利技术含有高度分散的非诺贝特的固体制剂可以是胶囊或片剂形式，可提高非诺贝特的生物利用度，降低非诺贝特的单剂剂量。非诺贝特的高度分散通过一定的制剂技术来达到。本专利技术优选采用适当的增溶载体，使非诺贝特能够以高度分散的形式稳定存在于载体材料中，以达到与微粉化药物同样的目的，即获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。适用于本专利技术的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。优先选用以下几类聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。下面对载体选择的几个方案进行具体说明，但并不构成对本专利技术的限制，如本领域技术人员所公知的，进行简单的处方筛选和制备工艺的优化，载体材料和制备方法可以进行替换。聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在制备过程中，由于溶剂蒸发，而粘度骤增，可阻药物聚集，用于固体分散体的 PEG 的分子量一般在 1000-20000 之间，常用有 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、 PEG12000.PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯00)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。用 PVP作为药物的载体制备的固体分散体，可用溶剂法、溶剂沉积法或喷雾干燥法。水溶性的纤维素类衍生物也可作为增溶载体。一个实施方案是将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇用作载体材料，药物、HPMC、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的重量比为1 3-5 0.2-0. 5，到，HPMC和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶解于乙醇/丙酮/水的混合物，将药物加入其中，混合均勻，将制得的溶液喷到流化床中的空白丸芯上，从而制得固体分散体组合物的颗粒。在该方案中，所用溶剂选择下列一种或几种的混合物甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。可用于制备固体分散体的糖类与醇类有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 木糖醇等。这些物质的分子中有多个羟基，可以同药物以氢键结合，生成固体分散体。针对本专利技术中的药物，优选甘露醇作为主要载体。冷冻干燥法也适用于所述增溶组合物的制备。如选用聚氧乙烯G0)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖类物质作为增溶载体材料，药物与载体材料的投料重量比为1 5-1 20，将药物与载体材料溶于有机溶剂(无水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇)中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为M-48小时，取出，过80目筛，即得固体分散体。如本领域技术人员所公知的，制备固体分散体的载体不限于上述载体，如水解明胶、表面活性剂类也是适用于本专利技术方案的。如上述所制得的含有高度分散的非诺贝特的载体可作为制剂的中间体，添加药学上可接受的载体制成其他固体制剂，如散剂、颗粒剂、微丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP, L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。另一技术方案包括，可将含有高度分散的非诺贝特的载体吸附于水溶性或水溶性固体载体。水溶性的如蔗糖、乳糖、山梨糖醇，水不溶性如淀粉、纤维素、微本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，其特征在于，非诺贝特以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。
【技术特征摘要】
1.含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，其特征在于，非诺贝特以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。2.如权利要求1所述的含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，其特征在于，所述载体材料为水溶性载体材料。3.如权利要求1所述的含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，其特征在于，所述载体材料选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、 有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。4.如权利要求1所述的含有高度分散的非诺贝特的固体制剂，其特征在于，所述载体材料选自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000 中一种或几种之组5.如权利要求1所述的含有高度分...
【专利技术属性】
技术研发人员：裴桂君，
申请(专利权)人：上海天龙药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31
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