本发明专利技术涉及凝胶微球制备装置、方法及一种可注射抗结核药物凝胶微球。该装置包括：多孔喷头、收集杯、集合管、高压静电发生器、恒流泵、沉降池、注射泵和浸润电极。本发明专利技术在普通静电液滴发生装置的基础上，通过设置集合管，构成液面流动调控系统，使收集杯与沉降池间具有液体交换通道，可将漂浮在收集杯液面上的低密度凝胶微球集中，迅速转运至沉降池；同时，内置浸润电极式多孔喷头，可使载药溶胶内的药物脂滴充分荷电，与集合管电极间形成均匀强电场，强化喷嘴液柱雾化作用，使载药溶胶乳液形成单分散性凝胶微球。本发明专利技术的可注射抗结核药物凝胶微球中含有利福喷丁或利福布丁，是采用本发明专利技术的装置和方法制成，其产率高、载药量大，干燥后，不发生瘪塌、不粘连。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种凝胶微球制备技术，具体涉及一种低密度凝胶微球、其制备方法及装置。
技术介绍
结核病治疗主要是通过药物抑制和杀死细胞内寄生的结核分支杆菌。常用的药物是利福喷丁、利福平和异烟胼，前两种是不溶于水的亲脂性药物，容易透过生物膜。而一般采用直接口服给药方法，利福喷丁和利福平亲脂性药物在体液中溶解较少，药物生物利用度不高，且药物经胃肠道吸收后，首先汇入肝，对肝功能造成较大损害。针对临床抗结核用药冲击疗法，因短时间内过大剂量会对机体造成严重毒副作用，而且每次治疗间隔期内，抗结核药物的血消除半衰期小于6小时，血药浓度迅速递减，使局部组织药浓度很快降低，不能达到理想的有效治疗水平。同时由于每次治疗间隔过短，治疗周期长达6-18个月，造成对机体损害增加、病人痛苦增大等问题。因此，研制抗结核缓释药物尤为必要。2001年，Khuller等人研究了口服异烟胼、利福平和吡嗪酰胺的PLGA微球的体内分布，这是人类首次关于口服抗结核药微球的报道[Dutt M.，Khuller GK. Therapeutic efficacy of poly(DL-lactide-co-glycolide)encapsulated anti-tuberculardrugs against Mycobacterium uberculosis infection induced in mice[J]. Antimicreb. Agents Chemother，2001，45 :363-366]禾口 [Dutt Μ. , Khuller GK.Chemotherapy ofMycobacterium tuberculosis infections in mice with a combination of isoniazid andrifampicin entrapped in poly(DL-laetide-co-glycolide)micropaticles[J]. J AntimicrebChemother 2001,47 :829-835] 抗结核药微球直径 1. 11-2. 20 μ m，药物在正常小鼠体内持续释放20天，口服治疗实验性肺结核豚鼠，每周治疗一次，持续5周后肺内菌落数改变与正常日服药物无显著差异，而且口服与皮下注射效果无显著差异。作者分析认为， 微球足够小可以长时间滞留在小肠绒毛内，通过肠道集合淋巴结被巨噬细胞捕获，从而提高药物生物利用度，从35个剂量减少至5个剂量。Khuller等人2003年、2004年相继报道了口服抗结核药海藻酸钙微球[UI-Ain Q, Sharma S, Khuller GK.et al. Alginate-based oral drug delivery system for tuberculosis !pharmacokinetics and therapeutic efects[J]. J Antimicreb Chemother,2003,51 :931-938] ； [Pandey Rajesh, Khuller GK.Chemotherapeutic potential of alginate-chitosanmicrο spheres as anti-tubercular drug carriers[J], J hntimierob Chemother，2004，53 :635-640]，制备载药微球直径 70-100 μ m，其中异烟胼、利福平、吡嗪酰胺三种药物在微球中包封率分别是25% -65%, 40% -83%,33% -69%，用豚鼠做实验，肺脏、脾脏及肝脏内持续释放9天，血浆内3_9天， 相对生物利用度是普通口服药物的9倍，每周1次喂服，8周后在豚鼠组织中均未检测到结核菌，这与每日服用抗结核药的结果基本相同，而且未出现肝毒性，用药对照组转氨酶则明显升高。Khuller等人的实验研究得出的结论是，药物缓释作用好，可以提高患者的药物依4从性，患者用药剂量大大减少，出现肝毒性的几率降低。国内近年应用气管镜肺泡灌洗注射抗结核药，虽然可将高浓度的抗生素直接注入病灶内，但停留时间较短，很快即因咳嗽而排出体外。海藻酸钠是一种生物相容性和生物可降解的亲水性天然聚合物，成球性好。利用海藻酸钠可与二价钙离子形成难溶性凝胶的性质制备缓释制剂，制备条件温和，不需要有机溶剂，包载药物选择广泛，尤其对难溶性药物及蛋白多肽类大分子药物更有优势，已开发出载药海藻酸钙凝胶微球。但是，海藻酸钠不溶于包括二甲亚砜、甲醇和乙醇在内的有机溶剂[严瑞瑄，水溶性高分子(第二版)，2010，P478-480，化学工业出版社，北京]，有机溶剂可能使海藻酸钠溶胶的粘度或凝固特性改变，与二价以上金属离子难以形成盐而不发生凝固。这是制约以海藻酸盐为载体生产脂溶性药物微球的一大技术难题。凝胶微球制备方法包括乳化法和滴制法两种，乳化法通常需要在较高的搅拌速度或较大剪切力作用下进行，容易破坏药物分子的生物活性，且药物易流失。利用乳液聚合法制备利福喷丁 -海藻酸钙药物缓释微球，微球的载药量和包封率很低，难以实现规模化生产。一种公知的滴制法制备利福平海藻酸钙微球技术，首先将亲脂性药物利福平溶解于融化的硬脂酸和二甲亚砜中，然后与海藻酸钠溶液混悬，制备利福平-海藻酸钠0/W乳液[王心静，王巍，黎立，郑越。口服利福平海藻酸钠微球的制备[J]，医药导报，2007二6: (12) 1486-1488]。在静电场作用下，利福平-海藻酸钠乳液逐滴落入凝胶固化液中，液滴在液面上形成载药海藻酸钙微球，并长时间漂浮液面上，难以实现规模化生产。此外，上述载药微球中含二甲亚砜，具有一定毒性，不宜用于注射患者体内。由于海藻酸盐具有乳化剂的特性，且利福平-海藻酸钠0/W乳液内部电荷分布不均勻，海藻酸盐可显著提高利福平微球在水溶液的溶出度，这对于大多数脂溶性药物必须在水中溶解或分散后才能较好显示药效而言，这本是口服海藻酸钙微球药物载体的一个优点。但是它作为可注射药物缓释载体是不能接受的，较多利福平药物在滴制法制备微球时便从海藻酸钙微球中溶出，进入凝胶固化液中，直接导致利福平等药物包封率降低，生产成本增大。此外，上述方法制备的载药海藻酸钙微球相对密度小于1.01，低于凝胶固化液密度，产生的利福平-海藻酸钠微球漂浮在凝胶固化液面上，阻碍后续下落的液滴接触凝胶固化液，进而与后续落入的小液滴相互粘连成线状或絮状，严重影响正常凝胶微球生产速度和质量。上述技术资料还提示，抗结核药海藻酸钙微球制作工艺较复杂，药物包封率低和药物缓释作用时间不够长。这些都是制约静电液滴法大批量制备抗结核药海藻酸钙微球的主要技术问题，也是生产含脂溶性药物海藻酸钙凝胶微球工艺中亟待解决的技术难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的上述问题，提供一种凝胶微球的快速制备方法和装置，特别是适用于制备低密度凝胶微球的方法和装置，以及使用该方法制备的利福喷丁或利福布丁药物缓释微球。通过支气管导管、手术穿刺或合适的注射针将该微球安全植入患者病灶内，本专利技术的载药凝胶微球药物可以实现较好的局部药物缓释控释效果。为实现上述目的，本专利技术包括如下技术方案一种凝胶微球制备装置，其包括多孔喷头本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种凝胶微球制备装置，其特征在于，其包括：多孔喷头（１）、收集杯（２）、集合管（３）、高压静电发生器（９）、恒流泵（７）、沉降池（４）、注射泵（８）和浸润电极（５）；其中该多孔喷头（１）上部具有进液口，该进液口与注射泵（８）的输出端连接，注射泵（８）的输入端连接载药溶胶储液装置；多孔喷头下部具有数个喷嘴（６）呈环形排列，每个喷嘴尖端的直径为２００μｍ－８００μｍ；该多孔喷头（１）内部具有空腔，空腔内设置一个环状金属薄片作为浸润电极（５），该浸润电极连接高压静电发生器（９）的负极；该收集杯（２）位于该多孔喷头（１）的正下方，其上方开口，内部盛装凝胶固化液；收集杯（２）侧壁上具有进液口（１０），该进液口与该恒流泵（７）的输出端连接；该沉降池（４）置于收集杯（２）下方，其上缘与收集杯（２）外壁密封连接；沉降池（４）内盛装凝胶固化液；沉降池（４）侧壁下部具有出液口（１１）与恒流泵（７）的输入端连接；收集杯（２）中央沿竖直方向设置一个集合管（３），该集合管（３）贯穿收集杯（２）杯底，从而将收集杯（２）与沉降池（４）相连通；集合管（３）上端开口低于收集杯（２）杯口平面，下端开口高于沉降池（４）内的凝胶固化液液面；该集合管（３）由导电材料制成，其下端与高压静电发生器（９）的正极连接。...
【技术特征摘要】
1.一种凝胶微球制备装置，其特征在于，其包括多孔喷头(1)、收集杯O)、集合管 (3)、高压静电发生器(9)、恒流泵(7)、沉降池(4)、注射泵(8)和浸润电极(5)；其中该多孔喷头(1)上部具有进液口，该进液口与注射泵(8)的输出端连接，注射泵(8)的输入端连接载药溶胶储液装置；多孔喷头下部具有数个喷嘴(6)呈环形排列，每个喷嘴尖端的直径为20(^111-80(^111;该多孔喷头(1)内部具有空腔，空腔内设置一个环状金属薄片作为浸润电极(5)，该浸润电极连接高压静电发生器(9)的负极；该收集杯( 位于该多孔喷头(1)的正下方，其上方开口，内部盛装凝胶固化液；收集杯( 侧壁上具有进液口(10)，该进液口与该恒流泵(7)的输出端连接；该沉降池(4)置于收集杯( 下方，其上缘与收集杯( 外壁密封连接；沉降池内盛装凝胶固化液；沉降池(4)侧壁下部具有出液口(11)与恒流泵(7)的输入端连接；收集杯O)中央沿竖直方向设置一个集合管(3)，该集合管C3)贯穿收集杯( 杯底， 从而将收集杯⑵与沉降池⑷相连通；集合管⑶上端开口低于收集杯⑵杯口平面，下端开口高于沉降池(4)内的凝胶固化液液面；该集合管C3)由导电材料制成，其下端与高压静电发生器(9)的正极连接。2.根据权利要求1所述的凝胶微球制备装置，其特征在于，所述多孔喷头上的喷嘴(6) 尖端距离收集杯中凝胶固化液面15mm-60mm。3.根据权利要求2所述的凝胶微球制备装置，其特征在于，所述多孔喷头(1)具有升降调节装置。4.根据权利要求1所述的凝胶微球制备装置，其特征在于，所述集合管(3)的直径为 15mm-30mmo5.根据权利要求1所述的凝胶微球制备装置，其特征在于，所述高压静电发生器(9)的输出电压为3000-10000伏，频率为40-120赫兹。6.一种凝胶微球制备方法，其特征在于，该方法采用如权利要求1-5中任一项所述的装置，并包括如下步骤A.向收集杯(2)和沉降池⑷中分别加入凝胶固化液，启动恒流泵(7)，流速为 20-100ml/min ；沉降...
【专利技术属性】
技术研发人员：张广宇，黎立，杨楠，史迎昌，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三○九医院，
类型：发明
国别省市：11
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