【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备抗乙肝病毒药物原料的合成方法，特别是一种。
技术介绍
乙肝病毒性肝炎是严重威胁我国人民健康的重大疾病。我国乙肝病毒携带者约占总人口的十分之一，有临床症状者高达3000万。目前临床有效抗乙肝病毒药物主要为干扰素和那米呋啶。但是干扰素治疗的有效率只有30-50 %，而且常伴随流感样症状及白细胞减少等副作用；那米呋啶具有确切的抗乙肝病毒的作用，但费用昂贵，而且那米呋啶治疗易产生耐药性，连续用两年后，耐药性的发生率高达40-50%。由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。阿德福韦酯[化学名9-[双[(异戊酰氧基)]甲氧基]氧膦基]乙基]腺嘌呤， I]是核苷酸类的抗乙肝病毒药物。他是腺核苷单磷酸的五环类似物阿德福韦[(9-(2_膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤，PMEA，II]的前体药物，在体内解离为阿德福韦；阿德福韦转运进入细胞后，在细胞激酶的作用下，通过二次磷酸化转化为活性代谢物二磷酸阿德福韦。后者作为病毒DNA聚合酶和逆转录酶的抑制剂而起到抗病毒的作用。二磷酸阿德福韦能够代替天然药物底物脱氧核苷三磷酸嵌入DNA链，由于它没有3’ 一羟基，引起DNA合成的过早中止，造成DNA链的中断。进入体内，在细胞酶的作用下转化为活性代谢物二磷酸阿德福韦。 后者作为DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂抑制病毒复制。临床研究表明，阿德福韦酯能够快速而有效的降低乙肝患者的血清HBV DNA水平， 改善肝脏组织学，降低转氨酶；长期用药不产生抗药性而且对那米呋啶药株有效；对转氨酶升高和肝功正常的乙肝患者具有相同的疗效；对e-抗原阴性和阳性患者同样有效；与那米呋啶合用有协同作用。...
【技术保护点】
１．一种如式（ＩＶ）所示的阿德福韦酯化合物的合成方法，其特征在于，其合成步骤如下：（１）在ＤＭＦ中，腺嘌呤用甲基异丁基酮进行选择性保护制得６－位亚胺基保护的腺嘌呤（Ｉ）；（２）在Ｋ２ＣＯ３及催化量的１８－冠－６存在下，６－位亚胺基保护的腺嘌呤与双三氟乙基对甲苯磺酰氧基乙氧基甲基磷酰酯反应制得中间体（ＩＩ）即９－［双（三氟乙氧基）膦酰基甲氧乙基］－６－亚胺基保护－腺嘌呤；（３）中间体（ＩＩ）在乙醇水溶液中用盐酸水解制得中间体（ＩＩＩ），即ＰＭＥＡ；（４）ＰＭＥＡ用ＢＳＡ保护后在Ｋ２ＣＯ３及适量ＫＩ存在下和新戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯（ＩＶ）。
【技术特征摘要】
1.-种如式(IV)所示的阿德福韦酯化合物的合成方法，其特征在于，其合成步骤如⑴在DMF中，腺嘌呤用甲基异丁基酮进行选择性保护制得6-位亚胺基保护的腺嘌呤2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯化合物的合成方法，其特征在于步骤⑴和(2) 中，原料腺嘌呤/甲基异丁基酮/K2CO3/双三氟乙基对甲氧磺酰氧基乙氧基甲基磷酸酯的摩尔比为 1 1-1. 5:1-2: 1-1. 5。3.根据权利要求1所述的阿德福韦酯化合物的合成方法，其特征在于步骤⑴和(2) 中，原料腺嘌呤/甲基异丁基酮/K2CO3/双三氟乙基对甲氧磺酰氧基乙氧基甲基磷酸酯的摩尔比为 1 1. 15 1. 2 1. 1。4.根据权利要求1或2或3所述的阿德福韦酯化合物的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下(1)将腺嘌呤加入甲基异丁基酮与适量DMF及适量环己烷的混合溶剂中，升温至回流， 用分水器分出产生的水，HPLC检测反应完全，回收环己烷及残留的少量甲基异丁基酮；得反应残留物；(2)往反应残留物中加入无水K2CO3及催化量18-冠-6升温至60-100°C，滴加双三氟乙基对甲苯磺酰氧基乙氧基甲基磷酸酯的DMF溶液，保温80-85°C，3小时内滴加完毕后，保温85-90°C，反应8-12小时，HLPC检测反应完全，7位异物体小于1 %，降至室温，滤去固体， 将滤液减压蒸干，残留物用乙腈重结晶一次，过滤、干燥制得9-[双(三氟乙氧基)膦酰基甲氧基乙基]-6-胺基保护-腺...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈世杰，孔阳，刘志，
申请(专利权)人：连云港贵科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32
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