本发明专利技术提供了能容易地大量工业化制备的替托司特晶体。(1)一种替托司特水合物晶体，其具有与图2中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；(2)一种无水替托司特A型晶体，其具有与图4中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；(3)一种无水替托司特C型晶体，其具有与图8中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；(4)一种替托司特乙腈溶剂合物晶体，其具有与图10中显示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱；以及(5)一种混合物，其由上述无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成。这些晶体对热和潮湿稳定，并且在片剂的崩解特性和溶解特性方面极佳。因此，优选将这些晶体用作药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的替托司特(tetomilast)晶体。
技术介绍
2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是已知的化合物。这种化合物被命名为替托司特。 替托司特具有活性氧抑制作用、细胞因子产生抑制作用、粘附(adhesion)抑制作用等，并对溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、哮喘等的治疗有用(JP-A-5-51318(第W015]段，实施例 371)以及JP-A-10-15M37(第和段))。此外，替托司特作为针对慢性阻塞性肺部疾病的治疗剂也有用(JP-A-2003-104890)。而且，这样的替托司特晶体对热和潮湿稳定，并且在片剂的崩解特性和溶解特性方面极佳。例如，根据JP-A-5-51318的实施例371，通过使3，4_ 二乙氧基硫代苯甲酰胺与 2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸反应，然后使制得的替托司特粗产物从乙醇中再结晶来制备无水替托司特晶体(下文中被成为“无水替托司特B型晶体”)。此外，根据药物化学杂志(Journalof Medicinal Chemistry)，1995，38，第 353-358页，通过使3，4- 二乙氧基硫代苯甲酰胺与2-(2-溴乙酰基)_6_吡啶羧酸反应，然后水解制得的甲基6-[2-(3，4_ 二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯，接着使制得的替托司特粗产物从乙酸乙酯中再结晶而制备所述无水替托司特B型晶体。但是，由于无水替托司特B型晶体具有引起堵塞的性质，所以如果通过常规的再结晶方法制备上述无水替托司特B型晶体，那么在过滤过程中工作效率会明显地下降。因此，难以工业化地大量制备无水替托司特B型晶体。因此，迫切需要开发新的替托司特晶体，该晶体有利于工业化大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的主要目的为提供一种工业化地大量制备的新的替托司特晶体。为实现上述目的本专利技术人进行了深入研究。结果，专利技术人发现通过在水性溶剂中搅拌无水替托司特B型晶体能够制得一种新的能够工业化大量生产的替托司特晶体，并发现采用适合的溶剂使上述替托司特晶体进一步再结晶，或者在将其混悬在特定溶剂中时同时进一步加热，从而制得具有多种物理特性的替托司特晶体。基于这些发现完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及下面的替托司特晶体和药物组合物1、一种替托司特水合物晶体，该晶体具有与图2中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。2、一种无水替托司特A型晶体，该晶体具有与图4中所示的粉末χ-射线衍射光谱实质上相同的粉末χ-射线衍射光谱。3、一种无水替托司特C型晶体，该晶体具有与图8中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。4、一种替托司特乙腈溶剂合物晶体，该晶体具有与图10中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。5、一种混合物，该混合物由第2项所述的无水替托司特A型晶体和无水替托司特 B型晶体组成。6、一种药物组合物，该药物组合物包含选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体。7、根据第6项所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗胃肠道溃疡的制剂；用于预防和/或治疗心肌缺血疾病的制剂；用于预防和/或治疗脑血管疾病的制剂；用于由移植、微循环衰竭等引起的紊乱的肝脏和肾脏功能的改善剂；或为用于预防和/或治疗白塞氏病、皮肤血管炎、溃疡性结肠炎、恶性风湿病、关节炎、动脉硬化或糖尿病的制剂。8、根据第6项所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗慢性类风湿性关节炎、内毒素休克、ARDS、热灼伤、哮喘、慢性心力衰竭、心肌梗塞、病毒性心肌炎的制剂；或为用于预防和/或治疗缺血性再灌注异常、从SIRS (全身炎症反应综合征)到器官衰竭的转变、多器官衰竭、炎症性肠疾病、自身免疫病、转移、移植过程中发生的免疫排斥、单克隆B细胞异常、多克隆B细胞异常、心房粘液瘤、Castleman综合征(巨大淋巴结增生)、 原发性肾小球型肾炎、系膜增生型肾炎、癌症恶病质、Lermert淋巴瘤(淋巴上皮样细胞淋巴瘤)、银屑病、异位性皮炎、因AIDS形成的卡波西肉瘤、绝经后骨质疏松、败血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部疾病的制剂。9、根据第8项所述的药物组合物，其中，所述炎症性肠疾病为溃疡性结肠炎或局限性回肠炎。10、根据第8项所述的药物组合物，该药物组合物为预防和/或治疗慢性阻塞性肺部疾病的制剂。11、一种制备替托司特水合物的方法，该方法的特征在于，其包括在水性溶剂中搅拌无水替托司特B型晶体。12、一种制备无水替托司特A型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。13、根据第12项所述的方法，其中，所述溶剂为乙醇、丙酮或其中丙酮含量为40% 或更高的丙酮-水。14、一种制备无水替托司特A型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特C型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。15、根据第14项所述的方法，其中，所述溶剂为由水和至少一种选自由甲醇、乙醇、丙酮和四氢呋喃组成的组中的有机溶剂组成的混合溶剂。16、一种制备无水替托司特C型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶。17、根据第16项所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇或乙醇。18、一种制备无水替托司特C型晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体和替托司特乙腈溶剂合物晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。19、根据第18项所述的制备方法，其中，所述溶剂为甲醇或乙醇。20、一种制备替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解在乙腈中所形成的溶液中再结晶。21、一种制备无水替托司特乙腈溶剂合物晶体的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体和无水替托司特C型晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶。22、一种制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将无水替托司特B型晶体溶解于溶剂中所形成的溶液中再结晶。23、根据第22项所述的方法，其中，所述溶剂为其中丙酮的体积含量为40% 95%的丙酮-水。24、一种制备由无水替托司特A型晶体和无水替托司特B型晶体组成的混合物的方法，该方法的特征在于，其包括从通过将选自由替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、替托司特乙腈溶剂合物晶体和无水替托司特C型晶体组成的组中的至少一种类型的替托司特晶体溶解在溶剂中所形成的溶液中再结晶。25、根据第对项所述的方法，其中，所述溶剂为其中丙酮的体积含量为40% 95%的丙酮-水。在本专利技术中，使用的术语“新的替托司特晶体”是指替托司特水合物晶体、无水替托司特A型晶体、无水替托司特C型晶体、替托司特乙腈溶剂合本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种替托司特水合物晶体，该晶体具有与图２中所示的粉末Ｘ－射线衍射光谱实质上相同的粉末Ｘ－射线衍射光谱。
【技术特征摘要】
2006.03.17 JP 2006-0753071.一种替托司特水合物晶体，该晶体具有与图2中所示的粉末X-射线衍射光谱实质上相同的粉末X-射线衍射光谱。2.根据权利要求1所述的替托司特水合物晶体，该晶体具有在2θ =10.6°、12.9°、 21.1°、22.3°和25.0°处具有特征性峰的粉末X-射线衍射光谱。3.—种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1或2所述的替托司特水合物晶体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗胃肠道溃疡的制剂；用于预防和/或治疗心肌缺血疾病的制剂；用于预防和/或治疗脑血管疾病的制剂；用于由移植、微循环衰竭等引起的紊乱的肝脏和肾脏功能的改善剂；或为用于预防和/或治疗白塞氏病、皮肤血管炎、溃疡性结肠炎、恶性风湿病、关节炎、动脉硬化或糖尿病的制剂。5.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物为用于预防和/或治疗慢性类风湿性关节炎、内毒素休克、ARDS、热灼伤、哮喘、慢性心力衰竭、心肌梗塞、病毒性心...
【专利技术属性】
技术研发人员：青木聪之，中矢贤治，曾田正博，石上正嗣，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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