脑缺血保护用化合物及制备方法技术

本发明专利技术公开了新化合物（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和它的盐、该新化合物的制备方法和脑缺血损伤保护的药学用途以及含有该化合物或它的盐的药物组合物。该新化合物是由4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和(+)-2-莰醇进行反应生成的，其中4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸是Edaravone的结构类似物，(+)-2-莰醇具有明确的脑缺血损伤保护作用，经实验证明，新化合物通过提高神经细胞的活力来达到脑缺血损伤保护作用，从而能显著改善神经缺陷症状和缩小脑梗死面积以降低脑损伤程度，具有开发为脑缺血保护药物或抗血栓药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学领域，涉及脑缺血保护用化合物和它的盐、其制备方法以及含有该化合物或它的盐的药物组合物。
技术介绍
缺血性脑中风，又称脑血栓或脑梗塞，在中老年人中发病较高，据国内外医学统计资料表明脑血栓的致死率几乎占所有疾病的第一位，有人将其称为“第一杀手”，尤其在我国及日本，此病发生率更高。目前常用的治疗脑中风有两种方法一种是通过增加血流量改善动脉中氧和葡萄糖不足；另一种是保护神经元，减少脑组织缺血可能性，降低神经元的兴奋毒性死亡。用于临床治疗的神经元保护剂有钙离子通道阻断剂，谷氨酸受体拮抗剂，NMDA拮抗剂等。目前认为造成脑神经元损伤的主要原因是由于在脑缺血后有大量氧自由基产生，而这些氧自由基通过一系列过氧化反应最终造成组织细胞损伤。使用抗氧化剂/自由基清除剂可有效延长最佳治疗时间，所以开发和研制抗氧化剂/自由基清除剂类神经元保护剂具有十分重要的意义和价值。国外许多大型制药公司在这方面已经进行了大量的研究，目前已有药物上市，譬如说依达拉奉(Edaravone)，还有多个化合物处于临床和临床前研究阶段。是于2001年4月在日本首次上市的新药。化学名为3-甲基苯基_2_吡唑啉-5-酮，商品名为Radicut。研究结果表明，Edaravone的相对分子质量为174. 19，分子结构上具有亲脂基团，易到达脑组织，血脑屏障的通透性高达60 %，对脑缺血具有强大的保护作用，是一种有效的脑神经保护剂。其作用机制主要与消除氧自由基、抑制脂质过氧化反应和调控凋亡相关基因表达有关，同时研究还发现Edaravone可以减轻内质网机能障碍， 保护神经的缺血缺氧损伤。文献 Marmorstein, Ronen； Liu, Xin； Cole, Philip Α. ； Wang, Ling; Bowers, Erin M. ； Meyers, David J. ； Mukherjee, Chandrani; US2010/216853; (2010)； (Al) English报道了用冰乙酸为溶剂，加热回流使羧基苯胼和乙酰乙酸乙酯反应，得到化合物 4- (4，5- 二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基)苯甲酸，该化合物是属于Edaravone的结构类似物。另外，传统中药天然冰片和作为其主要成分(含量超过95%)的(+)-2-莰醇均具有明确的促进药物吸收和透过血脑屏障、促进药物在脑部分布的作用，且对血脑屏障的开放为生理性开放，对其无不利影响。它们的药效研究主要集中在脑缺血损伤保护方面。多项研究证明，冰片具有明确的脑损伤保护剂作用，对脑缺血再灌注模型有良好的脑保护作用。 机理可能是与增加血浆及脑组织cAMP的含量有关。另外，(+)-2-莰醇还具有抗炎镇痛、抗凝血、抗心肌缺血、扭转肿瘤耐药性和提高长时间连续作业大鼠的觉醒能力和认知功能的效用。 基于开发脑缺血保护药物或抗血栓药物的目的，本专利技术将4- (4，5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基)苯甲酸和(+)-2-莰醇进行了反应，诞生了新的化合物 (2R) -1，7，7-三甲基二环[2. 2. 1]庚烷-2 -基-4 - (4，5- 二氢-3 -甲基-5 -氧代吡唑-1 -基)苯甲酸。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供具有脑缺血损伤保护作用的新化合物(2R)-1，7，7-三甲基二环[2. 2. 1]庚烷-2 -基-4 - (4，5- 二氢-3 -甲基-5 -氧代吡唑-1 -基)苯甲酸和其药学上可接受的盐，该新化合物的结构式如式I所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ表示的化合物，或者其药学上可接受的盐：　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）式Ｉ的化合物的化学名称为（２Ｒ）－１，７，７－三甲基二环［２．２．１］庚烷－　２　－基－４　－　（４，５－二氢－　３　－甲基－　５　－氧代吡唑－　１　－基）苯甲酸。

【技术特征摘要】
1.式I表示的化合物，或者其药学上可接受的盐2.制备式I的化合物的方法，其特征在于包括以下步骤，(1)对羧基苯胼和乙酰乙酸乙酯反应生成4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基) 苯甲酸；(2)所述的4-(4，5- 二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基)苯甲酸和天然冰片的主要成分(+)-2-莰醇反应生成所述式I的化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，所述对羧基苯胼和所述乙酰乙酸乙酯在乙二醇溶剂中，120°C搅拌反应生成所述4- (4，5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基)苯甲酸。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(2)中，所述的4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基)苯甲酸经干燥后，溶解在二氯甲烷中，然后在_5°C 0°C滴加到所述(+) -2-莰醇的二氯甲烷溶液中，接着升温至20°C进行反应，然后用碱溶液调节反应液的 PH值至9 10，从pH 9 10的所述反应液中通过二氯甲烷萃取出有机相，该有机相经...

【专利技术属性】
技术研发人员：李云森，陈子珺，李勇，冯海梅，梁佳然，
申请(专利权)人：苏州沪云肿瘤研究中心有限公司，李云森，
类型：发明
国别省市：32