【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3 β，5 α，6 β -三羟基留体化合物及其合成方法和应用。神经活性留体对神经元损伤、死亡以及多种中枢神经系统疾病有密切关系，目前已将一些留体激素作为替代疗法运用于临床。雌激素是已知神经保护作用较强的神经活性甾体，临床上将雌激素用于AD的治疗，收到良好的效果；别孕烯醇酮可以保护由低氧和谷氨酸引起的体外培养海马细胞不可逆的神经毒性损伤。脱氢表雄酮能降低谷氨酸类似物和皮质留类的神经毒性作用；7-羟基去表雄酮也显示明显的神经保护作用。一些研究表明 具有3 β，5 α，6 β -三羟基留环结构的化合物具有显著的神经保护作用，如化学合成的孕甾-3 β，5 α，6 β -三醇对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3 β，5 α，6 β _三羟基留体类化合物。本专利技术的目的还在于提供3 β，5 α，6 β _三羟基留体类化合物的合成方法，该合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，合成路线短。本专利技术的另一目的在于提供3 β，5 α，6 β -三羟基甾体类化合物在制备对谷氨酸诱导的神经元细胞具有保护作用的药物中的应用。本专利技术提供的3 β，5 α，6 β _三羟基甾体类化合物，具有如下结构
【技术保护点】
１．３β，５α，６β－三羟基甾体类化合物，其特征在于，具有如下结构：Ⅰ－ＸⅢ 所述化合物Ⅰ－ＸⅢ分别是，Ⅰ： Ｒ１＝ＯＴＢＤＭＳ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＯＭｅ，３－Ｏ－叔丁基二甲基硅基－１７－甲氧基去氢表雄酮；Ⅱ： Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝ Ｒ３＝Ｏ，Ｒ４＝ＯＭｅ，５α，６α－环氧－１７－甲氧基－去氢表雄酮；Ⅲ： Ｒ１＝ Ｒ２＝ Ｒ３＝ＯＨ，Ｒ４＝ＯＭｅ，１７－甲氧基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅳ： Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ ＯＨ，Ｒ４ ＝ＣＨ２，１７－亚甲基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅴ： Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ ＯＨ，Ｒ４ ＝ ＣＨＣＨ３，１７－亚乙基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅵ： Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ ＯＨ，Ｒ４＝ ＣＨ ＣＨ２ＣＨ３，１７－亚丙基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅶ： Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ ＯＨ，Ｒ４ ＝ ｉＰｒ，１７－异丙烯基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅷ： Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ ＯＨ，Ｒ４ ＝ ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３，１７－亚丁基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅸ： Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ ＯＨ，Ｒ４ ＝Ｍｅ，１７－甲基－雄甾－３β，５α，６β－三醇；Ⅹ： Ｒ１＝Ｒ２...
【技术特征摘要】
1. 3 β，5 α，6 β -三羟基留体类化合物，其特征在于，具有如下结构2.权利要求1所述的3β，5 α，6 β -三羟基留体类化合物的合成方法，其特征在于，以去氢表雄酮为原料，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护3位羟基得3-0-叔丁基二甲基硅基-去氢表雄酮；经过硼氢化钠还原得3-0-叔丁基二甲基硅基-5-烯-雄留-17-醇；再将3-0-叔丁基二甲基硅基-5-烯-雄留-17-醇甲基化得白色固体化合物I ；白色固体化合物I经氢氟酸脱保护得化合物17-甲氧基去氢表雄酮；17-甲氧基去氢表雄酮经环氧化得化合物II ； 化合物II在酸性条件下开环得化合物III ；以去氢表雄酮为原料，经环氧化、酸性条件开环得 3 β，5 α，6 β -三羟基去氢表雄酮；孕烯醇酮经环氧化、酸性条件开环得3 β，5 α，6 β -三羟基孕烯醇酮；3 β，5 α，6 β -三羟基去氢表雄酮和3 β，5 α，6 β -三羟基孕烯醇酮经过与 wittig试剂碘代甲基三苯基磷、溴代乙基三苯基磷、溴代丙基三苯基磷、溴代丁基三苯基磷反应得到化合物IV - VDI ；化合物IV - VDI分别经氢化还原得化合物IX - XIII。3.根据权利要求2所述的3β，5 α，6 β -三羟基留体类化合物的合成方法，其特征在于，具体反应步骤是(1)以去氢表雄酮为原料，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护3位羟基制备得3-0-叔丁基二甲基硅基_去氢表雄酮，3-0-叔丁基二甲基硅基-去氢表雄酮经过硼氢化钠还原得 3-0-叔丁基二甲基硅基-5-烯-雄留-17-醇；(2)将化合物3-0-叔丁基二甲基硅基-5-烯-雄留-17-醇溶于无水溶剂，通保护气， 加入NaH，密闭，室温反应一段时间后注入CH3I,继续搅拌，反应液分散到冰水中，调pH至中性，萃取，干燥，减压浓缩，丙酮重结晶，得白色固体化合物I ；(3)将白色固体化合物I经氢氟酸脱保护所得化合物17-甲氧基去氢表雄酮溶于二氯甲烷中，加入水和无水碳酸钠，搅拌成乳浊液后，分批加入间氯过氧苯甲酸，室温下反应，经 TLC跟踪监测到原料基本反应完全时加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，静置分层，水相用溶剂萃取，洗至中性，干燥，浓缩得到淡黄色固体，硅胶柱层析提纯得化合物II ；(4)将化合物II溶于溶剂中，加入硫酸，室温下搅拌反应，调pH至中性，蒸除溶剂，萃取，水洗，干燥，浓缩得到白色固体，硅胶柱层析纯化得化合物III ；(5)去氢表雄酮经过环氧化，酸性条件开环得3β，5 α，6 β -三羟基去氢表雄酮；孕烯醇酮经过环氧化，酸性条件开环得3 β，5 α，6 β -三羟基孕烯醇酮；(6)将碘代甲基三苯基磷溶于无水溶剂中，通保护气，分批加入叔丁醇钾，密封，室温搅拌，将3 β，5 α，6 β -三羟基去氢表雄酮的溶液加入到反应液中，先室温反应后回流一段时间，冷却，冰水稀释，萃取，干燥，减压浓缩，柱色谱分离，得化合物IV ；(7 )将溴代乙基三苯基磷溶于无水溶剂中，通保护气，分批加入叔丁醇钾，密封，室温搅拌，将3 β，5 α，6 β -三羟基去氢表雄酮的溶液加入到反应液中，先室温反应后回流一段时间，冷却，冰水稀释，萃取，干燥，减压浓缩，柱色谱分离，得化合物V ；(8 )将溴代丙基三苯基磷溶于无水溶剂中，通保护气，分批加入叔丁醇钾，密封，室温搅拌，将3 β，5 α，6 β -三羟基去氢表雄酮的溶液加入到反应液中，先室温反应后回流一段时间，冷却，冰水稀释，萃取，干燥，减压浓缩，柱色谱分离，得化合物VI ；(9 )将碘代甲基三苯基磷溶于无水溶剂中，通保护气，密封，注入正丁基锂至溶液澄清， 室温搅拌一段时间，将化合物3 β，5 α，6 β -三羟基孕烯醇酮的溶液加入到反应液中，加热条件下反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：张静夏，颜光美，李心花，周树佳，陈婕思，胡海燕，邱鹏新，黄奕俊，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81
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