核心2GLCNAC-T抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗涉及到核心2?GlcNAc-T有害活性的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的病人治疗有效量的结构式I的核心2?GlcNAc-T抑制剂或其药学可接受盐、醚、酯，其中：R1为H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基或C1-6-烷氧基-C1-6烷基；R2为H、-OH或C1-6烷氧基；S1和S2为独立选择的糖部分；Z为固醇部分。

【技术实现步骤摘要】
核心2GLCNAC-T抑制剂本申请是专利申请号为20068003M00.4、国际申请日为2006年7月6日(国际申请号为PCT/GB2006/002500)、专利技术名称为“核心2GLCNAC-T抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请°本专利技术涉及使用已知的或新的化合物作为药学活性物质抵抗可以通过调节(例如抑制)核心(Core) 2GlcNAc-转移酶(EC 2.4.1.102)治疗的疾病。该酶也被称为 UDP-GlcNAc =Gal^ l,3GalNAc-R(N-乙酰葡糖胺(GlcNAc) — N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)) β-1，6-Ν-乙酰葡萄糖胺基转移酶(核心2β-1，6Ν-乙酰氨基转移酶，以下均称作核心 2GlcNAc-T)。核心2GlcNAc_T抑制剂尤其是本申请中的化合物已被应用于治疗与核心 2GlcNAc-T有关的疾病尤其是相关组织中该酶活性与正常浓度相比有所提高的疾病，或者应用于有必要降低核心2GlcNAc-T活性的情况下，例如降低至正常值或以下。炎性疾病例如动脉粥样硬化和多发性硬化、糖尿病、癌症及癌转移都属一这种情况。虽然大家都知道核心2GlcNAc_T抑制剂，但是并没有将其作为分离的活性物质应用于药物研发。WOO 187M8，Kuhns W.等.Glycoconjugate Journal 10381-394， Hindsgaul O.J Biol Chem. 266 (27) :17858-62 (1991)和 iToki D.等 Biochem Biophys Res Commun. 198(2) :417-23(1994)都公开了一些已知化合物的例子。申请人:的共同未决申请W0050609775(在这里以参考文献引用)公开了已知的和新的具有治疗作用的留体糖苷类核心2GlcNAc-T抑制剂，讨论了这些抑制剂在治疗中的应用基础并公开了关于核心2GlcNAc-T参与许多疾病过程基础的已发表文献。其中没有公开式I的化合物。本申请公开了多个甾体糖苷类核心2GlcNAc-T抑制剂和这些化合物可用于治疗的附加条件。本申请中公开的一些留体糖苷已在一些数量有限的疾病模型中进行了检测。例如，在保护大鼠胃粘膜病变(JP2004-143U6 和 Matsuda H 等 Bioorg Med Chem Lett. 24 ； 13(6) :1101-60003))、小鼠耳部水肿检测抗炎活性(Kim SY 等 Arch Pharm Res. 22(3) 313-6(1999))、防止衰老(W09916786)和作为佐剂(Oda K 等 Biol Chem. 381(1) 67-74(2000))的实验中。CN1243U9和CN1237583公开了在癌症治疗中使用某些已公开的化合物和一些已应用于体外细胞毒性检测的化合物(例如Hernandez，J. C. Bioorganic & Medicinal Chemistry 12(16)，4423-4429 (2004)，Mimaki Y.等 Natural Product Letters,14(5),357-364(2000). ,Hu K. Planta Medica,63(2),161-165(1997), Dong Μ.等 Planta Med. 67(9) :853-7(2001)，Nakamura 0.等 Phytochemistry. 36(2) :463-7(1994), Hu K.等 Planta Med. 62(6) :573-5 (1996)，Hu K 和 Yao X. Anticancer Drugs. 12(6) 541-7(2001), Hu K 和 Yao X. PhytotherRes. 17(6) :620-6 Q003))，但是基于细胞的检测中的活性水平远低于目前公开的化合物抑制核心2GlcNAc-T活性的活性水平。上述出版物中没有公开某些甾体糖苷也可以作为核心2GlcNAc-T的抑制剂。某些植物固醇化合物被作为饮食添加剂使用，它们可以阻止从肠道吸收胆固醇并最终降低血浆LDL胆固醇。但是这些化合物的使用剂量大致为每日数毫克并且人们并不知道它们是核心2GlcNAc_T的抑制剂。第一方面，本专利技术提供了一种治疗涉及到核心2GlcNAc_T有害活性尤其是活性升高的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的病人治疗有效量的结构式I的核心 2GlcNAc-T 抑制剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．治疗有效量的式Ｉ的核心２　ＧｌｃＮＡｃ－Ｔ抑制剂或其药学可接受盐、醚或酯在生产治疗涉及到核心２　ＧｌｃＮＡｃ－Ｔ有害酶活的疾病的药物中的用途，其中Ｚ是下式的固醇部分基团Ｚ结合另外的基团（ＶＩａ）其中：Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０和Ｒ１５独立选自Ｈ和－ＯＨ；Ｒ４、Ｒ７和Ｒ１４为－ＣＨ３；Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３为Ｈ；Ｒ６为Ｈ或－ＯＨ或Ｒ６为＝Ｏ；Ｒ１１为Ｈ或－ＯＨ；Ｒ１６为Ｈ、－ＯＨ或－ＯＣＨ３或Ｒ１５和Ｒ１６一起形成连接相邻碳原子的双键的第二个键；Ｒ１７选自４位被葡萄糖取代的３－甲基丁烷基、４位被葡萄糖取代的１－羟基－３－甲基丁烷基或者４位被葡萄糖取代的１－甲氧基－３－甲基丁烷基；并且代表或者是单键或者是双键；并且其中涉及到核心２　ＧｌｃＮＡｃ－Ｔ有害酶活的疾病选自血管疾病、自身免疫病、炎性疾病、维－奥二氏综合征和癌转移。

【技术特征摘要】
2005.07.06 GB 0513888.81.治疗有效量的式I的核心2 GlcNAc-Τ抑制剂或其药学可接受盐、醚或酯在生产治疗涉及到核心2 GlcNAc-T有害酶活的疾病的药物中的用途，2.根据权利要求1的用途，其中结合另外基团(Via)的基团Z选自3.根据权利要求1的用途，其中所述化合物选自原纤细薯蓣苷、原新纤细薯蓣苷、甲基原纤细薯蓣苷、甲基原新纤细薯蓣苷、假原纤细薯蓣苷、血竭苷Q、薯蓣苷E、血竭苷P、韭菜籽皂苷C和Icogenin。4.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是糖尿病血管并发症。5.根据权利要求4的用途，其中糖尿病血管并发症选自视网膜病、肌病和肾病。6.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病选自缺血再灌注损伤、再狭窄和血栓形成。7.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是动脉粥样硬化。8.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是类风湿性关节炎。9.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是多发性硬化。10.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病选自克罗恩氏病、狼疮、牛皮癣和溃疡性结肠炎。11.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病选自炎性肠病、胰腺炎、肾炎、回肠炎、憩室炎、胃炎、胃和十二指肠溃疡、哮喘、应激性肠综合征。12.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病选自冻伤、急性白血球介导的肺损伤、外伤性休克、败血症性休克、肾炎、cholicytitis、肝硬化、暴发型肝炎、肝肾综合征、黄疸、胰腺炎。13.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病选自T细胞激活和移植排斥。14.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是哮喘。15.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是癌转移。16.根据权利要求1的用途，其中涉及到核心2GlcNAc-Τ有害酶活的疾病是维-奥二氏综合征。17.治疗有效量的式(I)的核心2GlcNAc-Τ抑制剂或其药学可接受盐、醚或酯在生产治疗涉及到核心2 GlcNAc-T有害酶活的疾病的药物中的用途，18.根据权利要求17的用途，其中X是0。19.根据权利要求17的用途，其中结合另外的基团(VIc)的基团Z选自20.根据权利要求17的用途，其中式(I)的化合物选自纤细薯蓣苷、collettiside IV、17-0H纤细薯蓣苷、血竭苷H、血竭苷L、血竭苷I、百合糖苷H、百合糖苷I和 [(3 β，24R, 25R) -17，24- 二羟基螺甾-5-烯-3-基0_6_脱氧-α -L-吡喃甘露糖基-(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·奇伯，R·哈根，
申请(专利权)人：英国技术集团国际有限公司，
类型：发明
国别省市：GB