3-氰基-4-（4-苯基-哌啶-1-基）-吡啶-2-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的化合物，具体地，涉及根据通式(I)的新的吡啶酮衍 生物，包括其任何立体化学异构体形式或其可药用的盐或溶剂化物，其中所 有基团与说明书和权利要求书中所限定的一样。根据本发明专利技术的化合物是代谢 型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)的正性变构调节剂，它们有利于治疗或预防 与谷氨酸机能障碍以及代谢型受体的mGluR2亚型关联疾病相关的神经障碍 和精神障碍。具体地，这些疾病是选自精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的 组中的中枢神经系统障碍。本发明专利技术还涉及药物组合物以及制备这些化合物和 这些组合物的方法，还涉及这些化合物在预防和治疗mGluR2关联疾病中的 应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吡啶-2-酮衍生物，这些衍生物是代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正性变构调节剂，有利于治疗或预防与代谢型受体的mGluR2亚型关联的谷氨酸机能障碍及疾病相关的神经障碍和精神障碍。本专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物，涉及制备这些化合物和这些组合物的方法，以及涉及这些化合物用于预防或治疗mGluR2相关的神经障碍和精神障碍的应用。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许多生理机能中起到重要作用，例如学习和记忆，还有感官知觉、突触可塑性的开发、运动控制、呼吸和心脑血管机能调节。此外，谷氨酸是多种不同神经和精神疾病的关键，在这些疾病中存在谷氨酸能神经传递的不平衡。 谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及负责快兴奋性传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体的激活传递突触神经传递。 另外，谷氨酸使代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活，这些受体具有更大的有利于突触功效微调的调节作用。 谷氨酸通过与受体的大胞外氨基末端功能域、文中称作邻位结合位点结合使mGluR激活。这种结合诱发受体内的构型变化，这种构型变化导致G-蛋白和细胞内信号发送通路的激活。 mGluR2亚型通过Gαi-蛋白的激活与腺苷酸环化酶反向结合，而且其激活导致了突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要富集在皮层、丘脑区域、副嗅球、海马状突起、扁桃体、尾壳核和伏隔核中。 临床试验中已表明激活mGluR2对治疗焦虑性障碍有效。另外，已表明在多种动物模型中激活mGluR2是有效的，从而代表了对治疗精神分裂症、癫痫、成瘾性/药物依赖性、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿病的潜在新治疗途径。 至今，针对mGluR的大多数有效的药理学方法为邻位配体，因为这些配体是谷氨酸的结构类似物，所以它们能够激活该族的多种成员。 用于开发对mGluR起作用的选择性化合物的新途径是确定通过变构机理起作用的化合物，这些化合物通过结合到不同于非常认同的邻位结合位点的位点上而调节受体。 近来，mGluR的正性变构调节剂已作为新的提供这种有吸引力的替代药理学实体出现。作为mGluR2正性变构调节剂，已说明了多种化合物。 WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(Eli Lilly)和WO2006/030032(Addex & Janssen Pharmaceutica)分别说明了将苯基磺酰胺、苯乙酮、茚满酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物作为mGluR2正性变构调节剂。具体公开的化合物在结构上与本专利技术的化合物均不相关。 WO2007/104783说明了1，4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物，它们是代谢型受体亚型2(“mGluR2”)的正性变构调节剂。 已证明这些化合物自身不能激活受体。相反，它们通过其本身产生最小响应而能够使受体产生对谷氨酸浓度的最大响应。突变分析已明确表明，mGluR2正性变构调节剂的结合不会发生在邻位位点，而是发生在位于受体的七跨膜域中的变构位点。 动物数据都表明了mGluR2的正性变构调节剂对于焦虑模型和精神模型有效果，与由邻位激动剂(orthosteric agonist)得到的效果相似。已表明mGluR2的变构调节剂对恐惧增强的惊吓和压力诱发的焦虑高热模型(stress-induced hyperthermia models of anxiety)有效。此外，这些化合物表示出对氯胺酮诱发的或安非他明诱发的快速移动行为的逆转有作用，且对精神分裂症声音惊吓效果模型(acoustic startle effect model)的前脉冲抑制的安非他明诱发的分裂症的逆转有作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283)。 最近的动物研究进一步表明代谢型谷氨酸受体亚型2二苯基茚满酮(BINA)的选择性正性调节剂阻止了精神病的致幻觉药模型，支持将mGluR2受体用于治疗精神分裂症中的谷氨酸功能障碍的设想(MoI.Pharmacol.2007，72，477-484)。 正性变构调节剂使得谷氨酸响应增强，但还表明了它们增强了对诸如LY379268或DCG-IV等邻位mGluR2激动剂的响应。这些数据提供了对治疗上述与mGluR2有关的神经疾病和精神疾病的又一种新的治疗途径的证明，这种新治疗途径将使用mGluR2的正性变构调节剂与mGluR2的邻位激动剂一起的组合。 本专利技术的化合物的特征为3位由氰基取代、4位由哌啶-1-基取代的中心吡啶-2-酮部分，其中哌啶-1-基本身在4位由苯基取代。本专利技术的化合物是有效的正性变构mGluR2调节剂。
技术实现思路
本专利技术涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物。本专利技术提供一种由通式(I)表示的化合物， 包括其任何立体化学异构体形式或者其可药用的盐或溶剂化物，其中R1为C4～6烷基或C3～7环烷基取代的C1～3烷基； R2为氢；氟；羟基取代的C1～4烷基；氟取代的C1～4烷基；或者氟取代的C1～4烷氧基。 本专利技术还涉及一种通式(I)的化合物或其任何亚群的应用，用于制造治疗或预防、特别是治疗包括人类的哺乳动物的疾病的药剂，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂、特别是正性变构调节剂的神经调质作用影响或促进。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物， 包括其任何立体化学异构体形式或者其可药用的盐或溶剂化物，其中 R1为C4～6烷基、或C3～7环烷基取代的C1～3烷基； R2为氢；氟；羟基取代的C1～4烷基；氟取代的C1～4烷基；或者氟取代的C1～4烷氧基。 只要该化合物不是 和 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物，其中R1是C4～6烷基，特别是C4～5烷基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基；特别是1-丁基。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物，其中R1是C3～7环烷基取代的C1～3烷基，特别是环丙甲基或2-(环丙基)-1-乙基。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物或其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为氢。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为氟；羟基取代的C1～4烷基；氟取代的C1～4烷基；或者氟取代的C1～4烷氧基。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为氢；氟；或者氟取代的C1～4烷氧基；特别是R2为氟或氟取代的C1～4烷氧基。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者为其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为氟。 本专利技术的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为羟基取代的C1～4烷基，特别是其中R2为羟基取代的甲基。 本专利技术的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ″）的化合物，　＊＊＊　（Ⅰ″）　包括所述化合物的任何立体化学异构体形式，或者所述化合物的可药用的盐或溶剂化物，其中，　Ｒ↓［１］为Ｃ↓［４～６］烷基或Ｃ↓［３～７］环烷基取代的Ｃ↓［１～３］烷基；　Ｒ↓［２］为氢；羟基 ；氟；羟基取代的Ｃ↓［１～４］烷基；氟取代的Ｃ↓［１～４］烷基；或者氟取代的Ｃ↓［１～４］烷氧基；　Ｒ↓［３］为氢或卤素；　当Ｒ↓［３］为卤素时，Ｒ↓［２］为羟基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.3.7 EP 07103654.5;2007.3.15 EP PCT/EP2007/051、一种通式(I″)的化合物，包括所述化合物的任何立体化学异构体形式，或者所述化合物的可药用的盐或溶剂化物，其中，R1为C4～6烷基或C3～7环烷基取代的C1～3烷基；R2为氢；羟基；氟；羟基取代的C1～4烷基；氟取代的C1～4烷基；或者氟取代的C1～4烷氧基；R3为氢或卤素；当R3为卤素时，R2为羟基。2、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下通式包括所述化合物的任何立体化学异构体形式，或者所述化合物的可药用的盐或溶剂化物，其中，R1为C4～6烷基或C3～7环烷基取代的C1～3烷基；R2为氢；氟；羟基取代的C1～4烷基；氟取代的C1～4烷基；或者氟取代的C1～4烷氧基。3、如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物不是以下化合物4、如权利要求2或3所述的化合物，其中R2为氟；羟基取代的C1～4烷基；氟取代的C1～4烷基；或者氟取代的C1～4烷氧基。5、如权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其中R1为C4～6烷基。6、如权利要求5所述的化合物，其中R1为1-丁基。7、如权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其中R1为C3～7环烷基取代的C1～3烷基。8、如权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙甲基。9、如权利要求1～8中任何一项所述的化合物，其中R2为氟。10、如权利要求1～8中任何一项所述的化合物，其中R2为羟基取代的C1～4烷基。11、如权利要求10所述的化合物，其中R2为羟基取代的甲基。12、如权利要求1～8中任何一项所述的化合物，其中R2为氟取代的C1～4烷基。13、如权利要求12所述的化合物，其中R2为氟取代的甲基。14、如权利要求1～8中任何一项所述的化合物，其中R2为氟取代的C1～4烷氧基。15、如权利要求14所述的化合物，其中R2为氟取代的乙氧基。16、如权利要求1、2、3、5～7中任何一项所述的化合物，其中R2为氢；氟；或者氟取代的C1～4烷氧基。17、如权利要求16所述的化合物，其中R2为氟；或者氟取代的C1～4烷氧基。18、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下通式包括所述化合物的任何立体化学异构体形式，或者所述化合物的可药用的盐或溶剂化物，其中，R1为C4～5烷基或C3～7环烷基取代的C1～3烷基；R3为氢或卤素。19、如权利要求18所述的化合物，其中R3为卤素。20、如权利要求18所述的化合物，其中R3为氯。21、如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物为以下化合物，或者为以下化合物的可药用的盐或溶剂化物22、如权利要求1所述的化合物，其中R1为1-丁基、3-甲基-1-丁基或环丙甲基；R2为氢；氟；羟基取代的甲基；氟取代的甲基；氟取代的乙氧基。23、如权利要求1所述的化合物，其中R1为1-丁基或环丙甲基；R2为氟；羟基取代的甲基；氟取代的甲基；氟取代的乙氧基。24、如权利要求18所述的化合物，其中R1为1-丁基或环丙甲基；R2为氢；氟或氯。25、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中，或者为以下化合物的可药用的盐或溶剂化物26、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中，或者为以下化合物的可药用的盐或溶剂化物，27、如权利要求1～26中任何一项所述的化合物，用作药品。28、一种药物组合物，包括治疗有效剂量的权利要求1～26中任何一项所述的化合物和可药用的载体或稀释剂。29、如权利要求1～26中任何一项所述的化合物或如权利要求28所述的药物组合物，用于治疗或预防包括人类的哺乳动物的疾病，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的正性变构调节剂的神经调质作用影响或促进。30、权利要求1～26中任何一项所述的化合物或权利要求28所述的药物组合物在制造治疗或预防包括人类的哺乳动物的疾病的药剂中的应用，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的正性变构调节剂的神经调质作用影响或促进。31、权利要求1～26中任何一项所述的化合物或权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔西·玛丽亚·西德努涅斯，安德烈斯·阿韦利诺·特拉班科苏亚雷斯，格列戈尔·詹姆士·麦克唐纳，纪尧姆·艾伯特·雅克·迪韦，罗伯特·约翰尼斯·吕特延斯，
申请(专利权)人：奥梅杨森制药有限公司，阿德克斯法尔马股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US