N-取代的甘氨酸衍生物:羟化酶抑制剂制造技术

技术编号:6463730 阅读:251 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
在此说明的本发明专利技术涉及某些式(I)的哒嗪二酮N-取代的甘氨酸衍生物, 其为HIF脯氨酰羟化酶的拮抗剂,以及其用于治疗受益于抑制此酶的疾病, 例如贫血症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为HIF脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylases)抑制剂的某些杂芳 香N-取代的甘氨酸衍生物,以及由此具有在治疗受益于抑制此酶的疾病(例 如贫血症)中的用途。
技术介绍
当红细胞降低或异常时,其导致血液中氧含量减低,从而贫血症发生。 贫血症通常出现在癌症患者,特别是那些接受化疗的患者中。贫血症通常可 在中年以上人群,患有肾病的患者,以及与慢性病相关的广泛的疾病中观察到。通常,贫血症是由于红细胞生成素(Epo)生成的降低,从而妨碍了红血球 生成(红细胞的成熟)而造成的。Epo生成可通过抑制调节低氧诱导因子(HIF) 的脯氨酰羟化酶来增加。一种增加红细胞生成素(Epo)生成的策略为稳定并由此增加HIF的转录 活性。在含氧量正常的情况下,HIF-a亚单位(HIF-leu HIF-2a和HIF-3a), 通过脯氨酰羟化酶(EGLN1, 2, 3)对脯氨酸残基的羟基化作用,被蛋白体快速 地降解。脯氨酸羟基化作用使得与Von Hippel Lindau (VHL)蛋白(E3泛素连 接酶的成分)相互作用。这导致了 HIF-a的泛素化作用,以及随后的降解作用。 在含氧量低的情况下,脯氨酰羟化酶抑制活性被抑制,因此HIF-a亚单位被 稳定,且HIF-响应基因,包括Epo被转录。因此,抑制脯氨酰羟化酶导致 HIF-a水平增加,从而增加了 Epo的生成。本专利技术的化合物提供了一种抑制这些羟化酶,增加Epo生成,从而治疗 贫血症的方法。通过给药这些化合物缺血、中风和细胞保护作用也是有益的。专利技术概述在第一方面,本专利技术涉及式(I)化合物,或其可药用盐或溶剂合物其中R'选自氢、-NR5R6、 d.d。烷基、C2.do链烯基、C2.Qo炔基、CrCs环 烷基、C,-d。烷基-CrC8环烷基、CrC8环烯基、d—do烷基-CrQ环烯基、 CrC8杂环烷基、d.Qo烷基-C3-Cs杂环烷基、芳基、d.do烷基-芳基、杂芳 基和C,.CK)烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、 CONR7r8、 -NR5R6、 d.do烷基、C2.d。链烯基、C2-C!o炔基、C3-Q环烷基、d-Co烷基-C3-Cs环烷基、C5-Cs环烯基、d.Qo烷基-CrC8环烯基、C3-Cg杂环烷基、Q.Cu)烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、d.Qo 烷基-芳基、杂芳基和d.d。烷基-杂芳基;R2为-NR7R8或-OR9;R3为H或d.C4烷基;R5和R6各自独立地选自氢、C,-Ch)烷基、CrC8环烷基、CrCm烷基-CVC8 环烷基、C3-C8杂环烷基、d-d。烷基-CrQ杂环烷基、芳基、C,.Cu)烷基-芳基、杂芳基、c,.c,。烷基-杂芳基、-co(d-Q烷基)、-0)((:3-(:6环烷基)、-CO(CrC6杂环烷基)、-CO(芳基)、《0(杂芳基)和-502((:1-(:4烷基);或R5 和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子的 5-或6-或7-元饱和环;R7和R8各自独立地选自氢、C,.C,。烷基、C2.do链烯基、C2.do炔基、 C3-Cs环烷基、C3-Cs杂环烷基、芳基和杂芳基;W为H或阳离子,或d.do烷基,其为未被取代的或被一个或多个独立 地选自下列的取代基所取代CrC6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;且其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9的任一碳原子或杂原子为 未被取代的或若可能被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代Q-C6 烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR1Q、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(0)R1Q、 -C(O)OR10、 SRIU 、 -S(O)R川、-S(0)2R'u 、 -NR3Rb 、 -CONR3R0 、 -N(R))C(0)R'u 、 -N(r5)C(0)OR1。、陽OC(0)NR5R6 、-N(R5)C(0)NR5R6 、-S02NR5R6 、 -N(R5)S02R'°、 d-d。链烯基、C广d。炔基、C3-Q环烷基、CrC6杂环烷基、 芳基和杂芳基;其中115和116与上述定义相同且111()为氢、d.do烷基、C2-C10链烯基、C2.d。炔基、-0)((:1-(:4烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、-co(crc6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-802((^-(:4烷基)、CrCs环烷基、C3-Q杂环 烷基、Q-d4芳基、d.do烷基-芳基、杂芳基或d.d。烷基-杂芳基。在本专利技术的第二方面,提供式(I)化合物或其盐或溶剂合物,其用于哺乳 动物治疗,例如治疗贫血症。此治疗方法的实例为通过抑制HIF脯氨酰羟化 酶来治疗由红细胞生成素(Epo)生成增加引起的贫血症的方法,其包括以足够 增加Epo生成的量向有此需要的患者给药单独或与可药用的一种或多种赋形剂混合的式(I)化合物。在本专利技术的第三方面,提供药物组合物,其包含式(I)化合物或其盐、溶 剂合物等,以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。在第四方面,提供式(I)化合物或其盐或溶剂合物在制备用于通过抑制 HIF脯氨酰羟化酶来治疗该酶介导的疾病的药物中的用途,所述疾病如贫血 症可通过抑制HIF脯氨酰羟化酶来治疗。专利技术详述为了避免歧义,除非另有说明,术语被取代是指被一个或多个指定 基团所取代。在当基团可选自许多可选择的基团的情况下,该选择的基团可 相同或不同。术语独立地是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时,那些 取代基可相同或不同。有效量,,是指由研究人员或临床医师寻求的引起组织、系统、动物或 /^的生理或医学响应的药物或药剂的量。此外,术语治疗有效量,,是指, 与还没有接受此量的相应患者相比,导致改善的治疗、痊愈、预防或减轻疾 病、病症或副作用,或降低疾病或病症的发展速度的任何量。在其范围内该 术语也包括有效提高正常生理学功能的量。在此使用的术语烷基是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基,因 此例如,在此使用的术语C,.Q烷基和d.do烷基是指分别具有至少1且至多4或10个碳原子的烷基。本专利技术中所使用的此类支链或直链烷基的实例包括,但不限于,曱基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基,和正癸基,和后面5个正烷烃的支链类似物。当使用术语链烯基,,(或亚链烯基,,)时,其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳-碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)和丙烯基(或亚丙烯基)。当使用术语炔基(或亚炔基)时,其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳-碳巻键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基(或亚乙炔基)和丙炔基(或亚丙炔基)。当使用环烷基时,其指的是含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃环。因此,例如,术语C3—C8环烷基是指具有3-8个碳原子的非芳香的环状的烃环。在本专利技术中所用的示例性的C3-Cs环烷基基团包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语CrC8环烯基是指具有指定数目碳原子和至多3个碳-碳双键的非芳香的单环碳环。示例性的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。当使用(:3《8杂环烷基时,其是指含有指定数目环原子的非芳香杂环,本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)化合物,或其可药用盐或溶剂合物: *** (Ⅰ) 其中: R↑[1]选自氢、-NR↑[5]R↑[6]、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[2]-C↓[10]链烯基、C↓[2]-C↓[10]炔基、C↓[3]-C↓[8]环 烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、芳基、C↓[1]-C↓[10]烷基-芳基、杂芳基和C↓[1]-C↓[10]烷基-杂芳基; R↑[4]选自氢、COOR↑[9]、CONR↑[7]R↑[8]、-NR↑[5]R↑[6]、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[2]-C↓[ 10]链烯基、C↓[2]-C↓[10]炔基、C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、芳基、C↓[1]-C↓[10]烷基-芳基、杂芳基和C↓[1]-C↓[10]烷基-杂芳基; R↑[2]为-NR↑[7]R↑[8]或-OR↑[9]; R↑[3]为 H或C↓[1]-C↓[4]烷基; R↑[5]和R↑[6]各自独立地选自氢、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、C↓[1]- C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、芳基、C↓[1]-C↓[10]烷基-芳基、杂芳基、C↓[1]-C↓[10]烷基-杂芳基、-CO(C↓[1]-C↓[4]烷基)、-CO(C↓[3]-C↓[6]环烷基)、-CO(C↓[3]-C↓[6]杂环烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)和-SO↓[2](C↓[1]-C↓[4]烷基);或R↑[5]和R↑[6]与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环; R↑[7]和R↑[8]各自独 立地选自氢、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[2]-C↓[10]链烯基、C↓[2]-C↓[10]炔基、C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、芳基和杂芳基; R↑[9]为H或阳离子,或C↓[1]-C↓[10]烷基, 其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代:C↓[3]-C↓[6]环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;且 其中R↑[1]、R↑[2]、R↑[3]、R↑[4]、R↑[5]、R↑[6]、R↑[7]、R↑[8]、R↑[9]的任一碳 原子或杂原子为未被取代的或若可能被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代:C↓[1]-C↓[6]烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR↑[10]、-NR↑[5]R↑[6]、氰基、硝基、-C(O)R↑[10]、-C(O)OR↑[10]、-SR↑[10]、-S(O)R↑[10]、-S(O)↓[2]R↑[10]、-NR↑[5]R↑[6]、-CONR↑[5]R↑[6]、-N(R↑[5])C(O)R↑[10]、-N(R↑[5])C(O)OR↑[10]、-OC(O)NR↑[5]R↑[6]、-N(R↑[5])C(O)NR↑[5]R↑[6]、-SO↓[2]NR↑[5]R↑[6]、-N(R↑[5])SO↓[2]R↑[10]、C↓[1]-C↓[10]链烯基、C↓[1]-C↓[10]炔基、C↓[3]-C↓[6]环烷基、C↓[3]-C↓[6]杂环烷基、芳基和杂芳基;其中R↑[5]和R↑[6]与上述定义相同且R↑[10]为氢、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[2]-C↓[10]链烯基、C↓[2]-C↓[10]炔基、-CO(C↓[1]-C↓[4]烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-CO(C↓[3]-C↓[6]环烷基)、-CO(C↓[3]-C↓[6]杂环烷基)、-SO↓[2](C↓[1]-C↓[4]烷基)、C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、C↓[6]-C↓[14]芳基、C↓[1]-C↓[10]烷基-芳基、杂芳基或C↓[1]-C↓[10]烷基-杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.1.12 US 60/884,7101.式(I)化合物,或其可药用盐或溶剂合物其中R1选自氢、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基-C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C1-C10烷基-C5-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C1-C10烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基和C1-C10烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、CONR7R8、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基-C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C1-C10烷基-C5-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C1-C10烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基和C1-C10烷基-杂芳基;R2为-NR7R8或-OR9;R3为H或C1-C4烷基;R5和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基-C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C10烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基、C1-C10烷基-杂芳基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)和-SO2(C1-C4烷基);或R5和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环;R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基;R9为H或阳离子,或C1-C10烷基,其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可能被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR10、-NR5R6、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基;其中R5和R6与上述定义相同且R10为氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基或C1-C10烷基-杂芳基。2.权利要求l的化合物,或其可药用盐或溶剂合物,其中 R'选自氢、C,.Cu)烷基、C2-do链烯基、C2.C,。炔基、CrQ环烷基、C,-C'o 烷基-CrQ环烷基、CrC8环烯基、d-do烷基-C5-C8环烯基、<:3-<^8杂环烷基、 CLCK)烷基-C3-Cs杂环烷基、芳基、C,.CK)烷基-芳基、杂芳基和C1.C1()烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、 CONR7r8、 -NR5r6、 d.do烷基、C2.Qo链烯基、C2.d。炔基、C3-Cs环烷基、d.Cu)烷基-C3-C8环烷基、CrC8环烯基、d—do烷基-CrCs环烯基、CVC8杂环烷基、d.d。烷基-CrQ杂环烷基、芳基、d.C,o 烷基-芳基、杂芳基和C,.d。烷基-杂芳基;R、-NR7R8、 -OR9;R 为H或Cj烷基;尺9为H或阳离子,或d-do烷基,其为未被取代的或被一个或多个独立 地选自下列的取代基所取代CrCs环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;且其中R1、 R2、 R3、 R4、 R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可 能被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C,-C6烷基、芳基、杂芳 基、卣素、-OR10、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(O)R10、画C(O)OR10、陽SR10、 -S(O)R10、 -S(0)2R10 、 -NR5R6 、 -CONR5r6 、 -N(R5)C(0)R10 、 -N(R5)C(0)OR10 、-oc(o)nr5r6、 -n(r5)c(o)nr5r6、 -so2nr5r6、 -n(r5)so2r10、 c广c,o链烯基、CrCu)炔基、CVC6环烷基、C3-Q杂环烷基、芳基和杂芳基,其中R5 和116与上述定义相同且111()为氢、d.do烷基、C2-do链烯基、C2-do炔基、-00(01-01烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、《0((:3-(:6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、-802((:1-(:4烷基)、C3-Cs环烷基、C3-Q杂环烷基、cvc,4芳基、CLd。烷基-芳基、杂芳基或d.d。烷基-杂芳基。3. 权利要求2的化合物,或其可药用盐,其中R'选自氢、C,.d。烷基、C2.d。链烯基、C2-do炔基、CrQ环烷基、d.C,o 烷基-CVC8环烷基、C5-Q环烯基、d.d。烷基-C5-C8环烯基、CrQ杂环烷基、 Q.C,o烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、d.do烷基-芳基、杂芳基和d.do烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、 CONR7r8、 -NR5R6、 Q—d。烷基、C2.do链烯基、 C2-C,o炔基、C3-Cs环烷基、C,-do烷基-C3-C8环烷基、CrC8环烯基、d-C10 烷基-CrC8环烯基、CrQ杂环烷基、d.d。烷基-CrQ杂环烷基、芳基、d.do 烷基-芳基、杂芳基和d.do烷基-杂芳基;R2》-NR7R8、 -OR9;R3为H;W为H或阳离子;其中R1、 R2、 R3、 R4的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可能被 一个或多个独立地选自下列的取代基所取代d-Q烷基、芳基、杂芳基、 卣素、-OR10、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(O)R10、 -C(O)OR10、 -SR10、 -S(O)R10、 -S(0)2R10 、 -NR5R6 、 -CONR5R6 、 -N(R5)C(0)R10 、 -N(R5)C(0)OR10 、 -oc(o)nr5r6、 -n(r5)c(o)nr5r6、 -S02nr5r6、 -n(r5)so2r10、 c,-do链烯 基、d-Cu)炔基、(VC6环烷基、C3-Q杂环烷基、芳基或杂芳基,其中R5和R6与上述定义相同且R^为氢、d-do烷基、C2-do链烯基、C2.C,o炔基、-co(c广C4烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、-<:0(<:3-(:6环烷基)、-co(crc6杂环烷基)、-802((:1-(:4烷基)、C3-Cs环烷基、C3-Q杂环烷基、CVC,4芳基、CLd。烷基-芳基、杂芳基和d.do烷基-杂芳基。4. 权利要求2的化合物,或其可药用盐,其中W选自氢、d.d。烷基、C2.do链烯基、C2.do炔基、CrQ环烷基、d.do 烷基-C3-Cs环烷基、Cs-C8环烯基、d-Cn)烷基-CrC8环烯基、(:3-(38杂环烷基、 C,-C,o烷基-C3-Cs杂环烷基、芳基、C,.C,()烷基-芳基、杂芳基和d.d。烷基-杂芳基;R4选自氬、COOR9、 CO皿7r8、隱NR5r6、 d-d。烷基、C2-d。链烯基、C2-do炔基、CVC8环烷基、d-Cn)烷基-C3隱Cs环烷基、Cs-C8环烯基、C卜C,o烷基-CrCs环烯基、CVC8杂环烷基、d.do烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、d.C,o 烷基-芳基、杂芳基和d.Cu)烷基-杂芳基;112为-0119;R 为H;R9为H或阳离子;其中R1、 R4的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可能被一个或多 个独立地选自下列的取代基所取代C广C6烷基、芳基、杂芳基、卣素、-OR10、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(0)R1Q、 -C(0)ORll)、陽SR1。、 -S(O)R1。、 -S(O)2R10、 -NR5R6、 -CONR5r6、 -N(R5)C(0)R10 、 -N(R5)C(0)OR10 、 -OC(0)NR5R6 、 -N(R5)C(0)NR5R6、 -S02NR5R6、 -N(R5)SO2R10、 Q画do链烯基、C广Q。炔基、 CrC6环烷基、CrC6杂环烷基、芳基或杂芳基,其中115和116与上述定义相 同且R'o为氢、d.Qo烷基、c2.do链烯基、c2-do炔基、《0((^-(:4烷基)、 -CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-co(crc6环烷基)、-co(crc6杂环烷基)、 -s02(d-C4烷基)、CrCs环烷基、C3画Cs杂环烷基、(^6-(:14芳基、d.do烷基陽 芳基、杂芳基和C,.Cu)烷基-杂芳基。5. 权利要求l的化合物,或其可药用盐,其中&为2-氟-4-溴苄基、4-溴苄基、4-(卤代苯基)苄基、2-氟-4-(卤代苯基) 苄基、2-氟-4-三氟曱基苄基、4-三氟曱基苄基或2-氟-4-(CrQ烷氧基苯基)千基;r2为OH; R 为H;R为异丙基、叔丁基或环己基。6. 权利要求l的化合物,或其可药用盐,所述化合物为 ,{[5-羟基-6-曱基-3-氧代-2-(苯基曱基)-2,3-二氬-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;1{[5-羟基-3-氧代-6-苯基-2-(苯基曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;1{[5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代-2-(苯基曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;A4(5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸; ,[(2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氬-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;|{[5-羟基-3-氧代-6-苯基-2-(2-苯基乙基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}甘氨酸;|{[2_(2_环丙基乙基)_5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢_4-哒。秦基]羰基}甘氨酸;1{[2-(2-氯千基)-5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}甘氨酸;1{[5-羟基-3-氧代-2-(苯基甲基)-6-(三氟曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;,{[6-环己基-5-羟基-3-氧代-2-(苯基曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;,[(6-环己基-2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢 _4_哒溱基)羰基]甘氨酸;1({2-[(2-氯苯基)曱基]-6-环己基-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基}羰基)甘氨酸;A4(2,6-二环己基-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸; ,{[2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代 -2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;iV-{[2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;,{[2-[(3,5-二氟苯基)曱基]-5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒 嗪基]羰基}甘氨酸;7H[2-(4-联苯基曱基)-5-羟基-6-(l-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒溱基]羰基}甘氨酸;AM[2-(2-环己基乙基)-5-羟基-6-(l-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基};7V- {[2_(4-联苯基曱基)-6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;从[(6-(4-氯苯基)-2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-3-氧代-2,3-二氬-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;AM〖2-(4-联苯基曱基)-6-(4-氯苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;1{[2-[(2-氯苯基)曱基]-6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;iV-((6-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基》羰基)甘氨酸;|{[6-(4-氯苯基)-2-(2-环己基乙基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒。秦基]羰基}甘氨酸;1{[2-(2-环丙基乙基)-6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;A4(6-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}_5-羟 基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;AH(2-[(2-氯苯基)曱基]-6-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-5-羟基-3-氧代-2,3陽 二氢-4-哒口秦基}羰基)甘氨酸;1({5-羟基-6-曱基-2-[(2-硝基苯基)曱基]-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基}羰 基)甘氨酸;1[(6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2-{[2-(三氟曱基)苯基]曱基}-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;AM[2-[(2-氯笨基)曱基]-6-(3,5-二氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氬-4-哒。秦基]羰基}甘氨酸;AK(2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-[4漏(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3陽二氢-4-哒 嗪基)羰基)甘氨酸;,({2-[(3,5-二氟苯基)曱基]-5-羟基-6-[4-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢—4-哒嗪基}羰基)甘氨酸;Aq[2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-(4-羟基苯基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒溱基]羰基}甘氨酸;AH[2-[(3,5-二氟苯基)曱基]-5-羟基-6-(4-羟基苯基)-3-氧代-2,3-二氬-4-哒 嗪基]羰基}甘氨酸;,[(5-羟基-6-[3-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2-{[2-(三氟曱基)苯基]曱基}-2,3-二氢-4-哒溱基)羰基]甘氨酸;AA-({2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-[3-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢-4-哒 嗪基}羰基)甘氨酸;^-({2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-[2-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢-4-哒 嗪基}羰基)甘氨酸;AM[2-[(2,6-二氯苯基)曱基]-5-羟基-6-(l-曱基乙基)-3-氧代-2,...

【专利技术属性】
技术研发人员:安东尼·N·肖凯文·J·达菲威廉·H·米勒安德烈亚·K·迈尔斯迈克尔·N·齐默尔曼
申请(专利权)人:史密丝克莱恩比彻姆公司
类型:发明
国别省市:US

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1