【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为HIF脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylases)抑制剂的某些杂芳 香N-取代的甘氨酸衍生物,以及由此具有在治疗受益于抑制此酶的疾病(例 如贫血症)中的用途。
技术介绍
当红细胞降低或异常时,其导致血液中氧含量减低,从而贫血症发生。 贫血症通常出现在癌症患者,特别是那些接受化疗的患者中。贫血症通常可 在中年以上人群,患有肾病的患者,以及与慢性病相关的广泛的疾病中观察到。通常,贫血症是由于红细胞生成素(Epo)生成的降低,从而妨碍了红血球 生成(红细胞的成熟)而造成的。Epo生成可通过抑制调节低氧诱导因子(HIF) 的脯氨酰羟化酶来增加。一种增加红细胞生成素(Epo)生成的策略为稳定并由此增加HIF的转录 活性。在含氧量正常的情况下,HIF-a亚单位(HIF-leu HIF-2a和HIF-3a), 通过脯氨酰羟化酶(EGLN1, 2, 3)对脯氨酸残基的羟基化作用,被蛋白体快速 地降解。脯氨酸羟基化作用使得与Von Hippel Lindau (VHL)蛋白(E3泛素连 接酶的成分)相互作用。这导致了 HIF-a的泛素化作用,以及随后的降解作用。 在含氧量低的情况下,脯氨酰羟化酶抑制活性被抑制,因此HIF-a亚单位被 稳定,且HIF-响应基因,包括Epo被转录。因此,抑制脯氨酰羟化酶导致 HIF-a水平增加,从而增加了 Epo的生成。本专利技术的化合物提供了一种抑制这些羟化酶,增加Epo生成,从而治疗 贫血症的方法。通过给药这些化合物缺血、中风和细胞保护作用也是有益的。专利技术概述在第一方面,本专利技术涉及式(I)化合物,或其可药 ...
【技术保护点】
式(Ⅰ)化合物,或其可药用盐或溶剂合物: *** (Ⅰ) 其中: R↑[1]选自氢、-NR↑[5]R↑[6]、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[2]-C↓[10]链烯基、C↓[2]-C↓[10]炔基、C↓[3]-C↓[8]环 烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、芳基、C↓[1]-C↓[10]烷基-芳基、杂芳基和C↓[1]-C↓[10]烷基-杂芳基; R↑[4]选自氢、COOR↑[9]、CONR↑[7]R↑[8]、-NR↑[5]R↑[6]、C↓[1]-C↓[10]烷基、C↓[2]-C↓[ 10]链烯基、C↓[2]-C↓[10]炔基、C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[3]-C↓[8]环烷基、C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[1]-C↓[10]烷基-C↓[5]-C↓[8]环烯基、C↓[3]-C↓[8]杂环烷基、C↓[1 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.1.12 US 60/884,7101.式(I)化合物,或其可药用盐或溶剂合物其中R1选自氢、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基-C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C1-C10烷基-C5-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C1-C10烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基和C1-C10烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、CONR7R8、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基-C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C1-C10烷基-C5-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C1-C10烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基和C1-C10烷基-杂芳基;R2为-NR7R8或-OR9;R3为H或C1-C4烷基;R5和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基-C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C10烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基、C1-C10烷基-杂芳基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)和-SO2(C1-C4烷基);或R5和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环;R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基;R9为H或阳离子,或C1-C10烷基,其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可能被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C1-C6烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OR10、-NR5R6、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基;其中R5和R6与上述定义相同且R10为氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、C1-C10烷基-芳基、杂芳基或C1-C10烷基-杂芳基。2.权利要求l的化合物,或其可药用盐或溶剂合物,其中 R'选自氢、C,.Cu)烷基、C2-do链烯基、C2.C,。炔基、CrQ环烷基、C,-C'o 烷基-CrQ环烷基、CrC8环烯基、d-do烷基-C5-C8环烯基、<:3-<^8杂环烷基、 CLCK)烷基-C3-Cs杂环烷基、芳基、C,.CK)烷基-芳基、杂芳基和C1.C1()烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、 CONR7r8、 -NR5r6、 d.do烷基、C2.Qo链烯基、C2.d。炔基、C3-Cs环烷基、d.Cu)烷基-C3-C8环烷基、CrC8环烯基、d—do烷基-CrCs环烯基、CVC8杂环烷基、d.d。烷基-CrQ杂环烷基、芳基、d.C,o 烷基-芳基、杂芳基和C,.d。烷基-杂芳基;R、-NR7R8、 -OR9;R 为H或Cj烷基;尺9为H或阳离子,或d-do烷基,其为未被取代的或被一个或多个独立 地选自下列的取代基所取代CrCs环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;且其中R1、 R2、 R3、 R4、 R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可 能被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代C,-C6烷基、芳基、杂芳 基、卣素、-OR10、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(O)R10、画C(O)OR10、陽SR10、 -S(O)R10、 -S(0)2R10 、 -NR5R6 、 -CONR5r6 、 -N(R5)C(0)R10 、 -N(R5)C(0)OR10 、-oc(o)nr5r6、 -n(r5)c(o)nr5r6、 -so2nr5r6、 -n(r5)so2r10、 c广c,o链烯基、CrCu)炔基、CVC6环烷基、C3-Q杂环烷基、芳基和杂芳基,其中R5 和116与上述定义相同且111()为氢、d.do烷基、C2-do链烯基、C2-do炔基、-00(01-01烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、《0((:3-(:6环烷基)、-co(c3-c6杂环烷基)、-802((:1-(:4烷基)、C3-Cs环烷基、C3-Q杂环烷基、cvc,4芳基、CLd。烷基-芳基、杂芳基或d.d。烷基-杂芳基。3. 权利要求2的化合物,或其可药用盐,其中R'选自氢、C,.d。烷基、C2.d。链烯基、C2-do炔基、CrQ环烷基、d.C,o 烷基-CVC8环烷基、C5-Q环烯基、d.d。烷基-C5-C8环烯基、CrQ杂环烷基、 Q.C,o烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、d.do烷基-芳基、杂芳基和d.do烷基-杂芳基;R4选自氢、COOR9、 CONR7r8、 -NR5R6、 Q—d。烷基、C2.do链烯基、 C2-C,o炔基、C3-Cs环烷基、C,-do烷基-C3-C8环烷基、CrC8环烯基、d-C10 烷基-CrC8环烯基、CrQ杂环烷基、d.d。烷基-CrQ杂环烷基、芳基、d.do 烷基-芳基、杂芳基和d.do烷基-杂芳基;R2》-NR7R8、 -OR9;R3为H;W为H或阳离子;其中R1、 R2、 R3、 R4的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可能被 一个或多个独立地选自下列的取代基所取代d-Q烷基、芳基、杂芳基、 卣素、-OR10、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(O)R10、 -C(O)OR10、 -SR10、 -S(O)R10、 -S(0)2R10 、 -NR5R6 、 -CONR5R6 、 -N(R5)C(0)R10 、 -N(R5)C(0)OR10 、 -oc(o)nr5r6、 -n(r5)c(o)nr5r6、 -S02nr5r6、 -n(r5)so2r10、 c,-do链烯 基、d-Cu)炔基、(VC6环烷基、C3-Q杂环烷基、芳基或杂芳基,其中R5和R6与上述定义相同且R^为氢、d-do烷基、C2-do链烯基、C2.C,o炔基、-co(c广C4烷基)、-co(芳基)、-co(杂芳基)、-<:0(<:3-(:6环烷基)、-co(crc6杂环烷基)、-802((:1-(:4烷基)、C3-Cs环烷基、C3-Q杂环烷基、CVC,4芳基、CLd。烷基-芳基、杂芳基和d.do烷基-杂芳基。4. 权利要求2的化合物,或其可药用盐,其中W选自氢、d.d。烷基、C2.do链烯基、C2.do炔基、CrQ环烷基、d.do 烷基-C3-Cs环烷基、Cs-C8环烯基、d-Cn)烷基-CrC8环烯基、(:3-(38杂环烷基、 C,-C,o烷基-C3-Cs杂环烷基、芳基、C,.C,()烷基-芳基、杂芳基和d.d。烷基-杂芳基;R4选自氬、COOR9、 CO皿7r8、隱NR5r6、 d-d。烷基、C2-d。链烯基、C2-do炔基、CVC8环烷基、d-Cn)烷基-C3隱Cs环烷基、Cs-C8环烯基、C卜C,o烷基-CrCs环烯基、CVC8杂环烷基、d.do烷基-C3-C8杂环烷基、芳基、d.C,o 烷基-芳基、杂芳基和d.Cu)烷基-杂芳基;112为-0119;R 为H;R9为H或阳离子;其中R1、 R4的任一碳原子或杂原子为未被取代的或若可能被一个或多 个独立地选自下列的取代基所取代C广C6烷基、芳基、杂芳基、卣素、-OR10、 -NR5R6、氰基、硝基、-C(0)R1Q、 -C(0)ORll)、陽SR1。、 -S(O)R1。、 -S(O)2R10、 -NR5R6、 -CONR5r6、 -N(R5)C(0)R10 、 -N(R5)C(0)OR10 、 -OC(0)NR5R6 、 -N(R5)C(0)NR5R6、 -S02NR5R6、 -N(R5)SO2R10、 Q画do链烯基、C广Q。炔基、 CrC6环烷基、CrC6杂环烷基、芳基或杂芳基,其中115和116与上述定义相 同且R'o为氢、d.Qo烷基、c2.do链烯基、c2-do炔基、《0((^-(:4烷基)、 -CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-co(crc6环烷基)、-co(crc6杂环烷基)、 -s02(d-C4烷基)、CrCs环烷基、C3画Cs杂环烷基、(^6-(:14芳基、d.do烷基陽 芳基、杂芳基和C,.Cu)烷基-杂芳基。5. 权利要求l的化合物,或其可药用盐,其中&为2-氟-4-溴苄基、4-溴苄基、4-(卤代苯基)苄基、2-氟-4-(卤代苯基) 苄基、2-氟-4-三氟曱基苄基、4-三氟曱基苄基或2-氟-4-(CrQ烷氧基苯基)千基;r2为OH; R 为H;R为异丙基、叔丁基或环己基。6. 权利要求l的化合物,或其可药用盐,所述化合物为 ,{[5-羟基-6-曱基-3-氧代-2-(苯基曱基)-2,3-二氬-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;1{[5-羟基-3-氧代-6-苯基-2-(苯基曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;1{[5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代-2-(苯基曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;A4(5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸; ,[(2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氬-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;|{[5-羟基-3-氧代-6-苯基-2-(2-苯基乙基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}甘氨酸;|{[2_(2_环丙基乙基)_5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢_4-哒。秦基]羰基}甘氨酸;1{[2-(2-氯千基)-5-羟基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}甘氨酸;1{[5-羟基-3-氧代-2-(苯基甲基)-6-(三氟曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;,{[6-环己基-5-羟基-3-氧代-2-(苯基曱基)-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;,[(6-环己基-2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢 _4_哒溱基)羰基]甘氨酸;1({2-[(2-氯苯基)曱基]-6-环己基-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基}羰基)甘氨酸;A4(2,6-二环己基-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸; ,{[2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代 -2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;iV-{[2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;,{[2-[(3,5-二氟苯基)曱基]-5-羟基-6-(1-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒 嗪基]羰基}甘氨酸;7H[2-(4-联苯基曱基)-5-羟基-6-(l-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒溱基]羰基}甘氨酸;AM[2-(2-环己基乙基)-5-羟基-6-(l-曱基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基};7V- {[2_(4-联苯基曱基)-6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;从[(6-(4-氯苯基)-2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-5-羟基-3-氧代-2,3-二氬-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;AM〖2-(4-联苯基曱基)-6-(4-氯苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;1{[2-[(2-氯苯基)曱基]-6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;iV-((6-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基》羰基)甘氨酸;|{[6-(4-氯苯基)-2-(2-环己基乙基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒。秦基]羰基}甘氨酸;1{[2-(2-环丙基乙基)-6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基]羰基}甘氨酸;A4(6-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-2-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}_5-羟 基-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;AH(2-[(2-氯苯基)曱基]-6-[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]-5-羟基-3-氧代-2,3陽 二氢-4-哒口秦基}羰基)甘氨酸;1({5-羟基-6-曱基-2-[(2-硝基苯基)曱基]-3-氧代-2,3-二氢-4-哒嗪基}羰 基)甘氨酸;1[(6-(4-氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2-{[2-(三氟曱基)苯基]曱基}-2,3-二氢-4-哒嗪基)羰基]甘氨酸;AM[2-[(2-氯笨基)曱基]-6-(3,5-二氟苯基)-5-羟基-3-氧代-2,3-二氬-4-哒。秦基]羰基}甘氨酸;AK(2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-[4漏(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3陽二氢-4-哒 嗪基)羰基)甘氨酸;,({2-[(3,5-二氟苯基)曱基]-5-羟基-6-[4-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢—4-哒嗪基}羰基)甘氨酸;Aq[2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-(4-羟基苯基)-3-氧代-2,3-二氢-4-哒溱基]羰基}甘氨酸;AH[2-[(3,5-二氟苯基)曱基]-5-羟基-6-(4-羟基苯基)-3-氧代-2,3-二氬-4-哒 嗪基]羰基}甘氨酸;,[(5-羟基-6-[3-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2-{[2-(三氟曱基)苯基]曱基}-2,3-二氢-4-哒溱基)羰基]甘氨酸;AA-({2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-[3-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢-4-哒 嗪基}羰基)甘氨酸;^-({2-[(2-氯苯基)曱基]-5-羟基-6-[2-(曱氧基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢-4-哒 嗪基}羰基)甘氨酸;AM[2-[(2,6-二氯苯基)曱基]-5-羟基-6-(l-曱基乙基)-3-氧代-2,...
【专利技术属性】
技术研发人员:安东尼·N·肖,凯文·J·达菲,威廉·H·米勒,安德烈亚·K·迈尔斯,迈克尔·N·齐默尔曼,
申请(专利权)人:史密丝克莱恩比彻姆公司,
类型:发明
国别省市:US
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