丙哌凡林或其药学可接受盐的具有活性成分的延长释放的口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及由适当控释配方制成的口服药物组合物，其含有丙哌凡林，或其一种或多种药物可接受盐且丙哌凡林的量在４－６０ｍｇ内且该组合物表现出活性成分的延长释放。优选地，活性成分与任选一种或多种ｐＫ↓［ａ］值小于６．６５的酸性物质的混合物具有控释包衣或者包埋在基质中并且后者任选地包衣有另外的控释层。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的丙哌凡林或其药学可接受盐的具有延长释放活性成分的口剂型。丙哌凡林(propiverine)-其化学名称为2，2-二苯基-2-(1-丙氧基)乙酸(1-甲基-哌啶-4-基)酯或其药学可接受盐通常已知用于膀胱区域的高张功能状态(过度活动膀胱)(参见DE 2937589)。膀胱解痉药丙哌凡林作为抗胆碱能药，它通过阻断相应受体使胆碱能/毒蕈碱能有效的膀胱平滑肌肉系统不动。而且以增加效果的方式直接影响细胞的钙家族。其盐酸盐形式的丙哌凡林在数种制剂中为快速释放口服剂型，例如Mictonorm，已经上市多年。目前所用的剂量，例如每天3次一片含15mg丙哌凡林盐酸盐的Mictonorm，分别造成相对严重的波动血药水平和反复的日峰值。由于丙哌凡林的抗胆碱能作用，典型的抗胆碱能副作用等和相应疾病不得不伴随快速增加的血药水平而被接受。因此这些副作用限制非改进的、快速释放剂型的可行单位剂量在10-20mg。鉴于丙哌凡林的治疗活性血液水平，需要精确遵从摄取间隔，这就带来了问题，特别是对于老年患者来说，他们是患有膀胱高张功能状态的主要群体。出于这样的原因希望减少每天的反复给药并且其全部已知效果在每天给药一次时具有相同或改进的治疗作用。为了实现具有足够活性成分的延迟释放和在24小时间隔的治疗有效血液水平的适当口服剂型，人们不得不考虑此类制剂自然地在肠下部区域释放大部分的其所含活性成分。从药代动力学观点看一般懂得，再吸收率基本上决定着暂时建成的血液水平并且再吸收的定量程度以及物质在生物中的半寿期决定了在剂量间隔的末期，即下次给药之前，是否可以维持有效的血液水平。因此在pH值不同的整个胃肠道区域内需要足够的再吸收率和足够程度的活性成分的再吸收作用。弱碱性丙哌凡林按照一般教导具有pKa值7.35±0.1(水，25℃)，它以质子化形式时在胃内应相对难以再吸收，但作为碱，即弱碱中和形式，在肠道内应当相对好吸收。然而，由于肠道的内表面覆盖有显微上一薄层的水，该再吸收碱的溶解度和亲脂性是除物质的酸碱性以外的决定性重要因素。已知丙哌凡林盐酸盐的分布系数和溶解度依赖于pH值(经HPLC测定丙哌凡林在水相中的量)。丙哌凡林盐酸盐的分布系数(1-辛醇/水，25℃)pH KLog 1.022 1.35.013 1.16.0227 2.46.5884 2.96.86904 3.87.0103464.07.2154384.27.5260684.48.0523724.7丙哌凡林盐酸盐在水中的溶解度pH 温度溶解度5.824 ＞2005.837 3686.024 2097.024 1.27.224 1.1丙哌凡林盐酸盐的这些物理化学性质不适于延迟(缓释)制剂的实现，因为在水相中只在酸性区域中产生足够的溶解度，而酸性区域对于质子化的丙哌凡林来说是不适宜的再吸收区域。然而，在更适宜再吸收的大于6.65的pH范围内，特别不溶和亲脂性的丙哌凡林碱沉淀出来。而且，从实践经验知道，在该碱开始沉淀时，少量的丙哌凡林盐酸盐包覆有不溶性丙哌凡林碱，并且停止进一步转变为相应碱。丙哌凡林盐酸盐的这种客观性质似乎表示12或24小时延效型制剂的实现不是非常有希望。由于上述这些原因，获得透皮体系的试验已经失败(Bio.Pharm.Bull.1995，18(7)，968-975)。而且已知丙哌凡林在单加氧酶作用下显示异常强的首过效应成为不希望的丙哌凡林-N-氧化物，其使生物体紧张。具有永久带正电性季氮的丙哌凡林-N-氧化物在整个pH范围内与丙哌凡林相比非常易溶于水(在pH＝4.0-8.0下溶解度＞127至99g/l)，因此难以再吸收。肠道内存在的单加氧酶氧化平衡中存在的丙哌凡林碱成为N-氧化物。随即丙哌凡林可以经过其水溶性N-氧化物排泄。丙哌凡林的这种药代动力学性质似乎使在肠道下部释放且分别具有治疗有效水平或生物等价的24小时延效型制剂的实现对于目前市场上的快速释放剂型来说不是非常有希望。除丙哌凡林之外，叔胺羟丁宁和tolterodine在膀胱的高张功能状态治疗中是标准治疗药。对于已经上市的羟丁宁和tolterodine的快速释放剂型来说，作为主要药代动力学标准的半寿期只有2-3小时，然而丙哌凡林的半寿期是15小时。通过数种盖伦技术，已经实现了羟丁宁(US 5912268，WO 9523593，WO9612477，WO 9637202)和tolterodine(WO 0012069，WO 0027369)的具有活性成分延迟释放的口服剂型。在丙哌凡林的情况中，此类剂型似乎没有意义或者长半寿期甚至可能与治疗有效制剂的顺利实现相冲突。对于弱碱性药物，具有活性成分延迟释放的口服剂型一般在现有技术中是单一单元制剂并且也是多单元制剂。在控释单一单元形式中，例如骨架片、多层片、扩散片，通过例如酒石酸(Int.J.Pharm.1997，157，181-187)的方式或通过琥珀酸(Pharm.Ind.1991，53，686-690)的方式获得附加扩散控制。当咀嚼这种单片剂型时虽然是缓释但会突然释放高量的活性成分，这在高活性抗胆碱能药物的情形中对于医疗安全性来说是成问题的。多单元剂型不存在这些缺陷并且据称也适用于弱碱性药物(Pharm.Ind.1989，51，98-101，540-543；Pharm.Ind.1991，53，69-73，595-600，778-785；Arzneim.Forsch./Drug Res.1998，48，540-604)。对于pH依赖性和在碱性区域难溶化合物的其他技术解决方法也存在，例如对于双嘧哒莫(EP 35262；EP 68191)和bromohexine(EP 69259)。尽管丙哌凡林及其盐的物理化学和药代动力学性质似乎不利，本专利技术的一个目的是首次制备了该活性成分的具有延长释放的口服剂型，它不依赖于整个胃肠道的pH值，不依赖于胃和肠道蠕动的潜在障碍以及相对不依赖于患者的个体间和个体内差异，它在24小时内显示出恒定的血液水平，这在临床上与过度活动膀胱的治疗有关，并且同时减少副作用的比率。本专利技术的目的的解决方案按照独立权利要求的特征。从属权利要求限定了优选实施方案。按照优选实施方案，适宜地解决了该目的，其中实现了口服剂型，其含有治疗有效量的丙哌凡林和/或其药学可接受盐，相当于4mg-60mg丙哌凡林，并且其具有下列体外释放率-在750ml 0.1NCl中在第一个小时测定并且随后在750ml USP-缓冲液在pH＝5.8下利用欧洲药典(Ph.Eur.)篮式法在100rpm和37℃下测定0-20％ 丙哌凡林，释放后 1小时10-45％丙哌凡林，释放后 3小时30-60％丙哌凡林，释放后 5小时40-75％丙哌凡林，释放后 7小时50-80％丙哌凡林，释放后 9小时＞60％ 丙哌凡林，释放后 12小时，和特别优选60-90％丙哌凡林，释放后 12小时结果证明临床相关血液水平与时间的延长期，与目前市售快速释放制剂的生物等效，减小的副作用比率和最终由于可以每天给药1次改进了患者的依从性。首次克服了药物丙哌凡林的物理化学和药代动力学性质带来的缺陷和因其长半寿期产生的偏见，并且同时获得治疗进步。优选的实施方案一般是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服给药的具有活性剂的延长释放作用的药物组合物，含有丙哌凡林和／或其一种或多种药学可接受盐，具有下列体外释放作用，在７５０ｍｌ的０．１Ｎ盐酸中在第一个小时期间测定且随后在７５０ｍｌＵＳＰ缓冲液中ｐＨ＝５．８下利用欧洲药典篮式法在１０ ０ｒｐｍ和３７℃下测定：０－２０％丙哌凡林，释放后１小时１０－４５％丙哌凡林，释放后３小时３０－７５％丙哌凡林，释放后５小时４０－８５％丙哌凡林，释放后７小时５０－９５ ％丙哌凡林，释放后９小时＞６０％丙哌凡林，释放后１２小时。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯格拉马特，彼得格鲁伯，彼得古尔德纳，迈克尔赫希尔，德克帕佩林，简普莱恩，斯蒂芬沙伊陶尔，沃尔夫冈韦纳，
申请(专利权)人：阿波格法药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]