用作CCR5拮抗剂的哌嗪衍生物制造技术

公开了式（Ⅰ）的ＣＣＲ５拮抗剂或其药用盐的用途，其中Ｒ是任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基或萘基；Ｒ↑［１］是氢原子或烷基；Ｒ↑［２］是取代的苯基，取代的杂芳基，萘基，芴基，二苯基甲基或任选取代的苯基－或杂芳基－烷基；Ｒ↑［３］是氢原子，烷基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，或任选取代的苯基，苯基烷基，萘基，萘基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］是氢原子或烷基；Ｒ↑［６］是氢原子，烷基或链烯基；该化合物用于治疗ＨＩＶ，实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化；以及新化合物，含有它们的药物组合物，本发明专利技术的ＣＣＲ５拮抗剂与用于治疗ＨＩＶ的抗病毒剂和用于治疗炎症疾病的药物结合的联合用药。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及用作选择性CCR5拮抗剂的哌嗪衍生物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物的治疗方法。本专利技术也涉及本专利技术的CCR5拮抗剂与一种或多种抗病毒剂或其它用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的药物联合用药的用途。本专利技术进一步涉及本专利技术的CCR5拮抗剂单独或与其它药物联合在治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化中的用途。由获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体HIV引起的全球性健康危机是不容质疑的，虽然在药物治疗中的最新进展已经成功地减缓了AIDS的发展，但仍然需要发现更安全，更有效，更价廉的途径来控制该病毒。已经有报道CCR5基因担任着拮抗HIV感染的作用。HIV感染从病毒通过与细胞受体CD4和次级趋化因子辅助受体分子相互作用而连接到靶细胞膜上开始，并且通过在血液和其它组织中复制和传播被感染细胞而进行。已知存在多种趋化因子受体，但对于巨噬细胞-嗜向性HIV(一种被认为是感染早期在体内复制的关键致病菌株)，HIV进入细胞所必须的重要趋化因子受体是CCR5。因此，干扰病毒受体CCR5和HIV的相互作用可以阻止HIV进入细胞。本专利技术涉及为CCR5拮抗剂的小分子化合物。据报道CCR-5受体在炎症疾病如关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应中介导细胞转移，该受体的抑制剂被期望用于这些疾病和其它炎症疾病或症状，如炎症性肠病，多发性硬化，实体器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。作为毒蕈碱拮抗剂用于认知疾病如阿尔茨海默氏病治疗的有关哌嗪衍生物公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006。A.M.Vandamme等在抗病毒化学和化学治疗(AntiviralChemistry & Chemotherapy)，9187-203(1998)中公开了目前HIV-1在人体中感染的临床治疗方法包括至少三种药物联用或所谓的高活性抗逆转录病毒治疗(Highly Active antiretroviralTherapy)(“HAART”)；HAART包括多种核苷逆转录酶抑制剂(“NRTI”)，非-核苷逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)和HIV蛋白酶抑制剂(“PI”)的联合用药。对于初次用药(drug-naive)的病人，HAART可有效地降低死亡率和由HIV-1向AIDS的发展。但是，这种多药物疗法并不能消除HIV-1并且长期治疗通常会导致多药抗药性。开发能提供更好的HIV-1治疗的新的药物治疗始终是优先的。专利技术概述本专利技术涉及HIV的治疗，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的由结构式I表示的CCR5拮抗剂或其药用盐 其中R是R8-苯基，R8-吡啶基，R8-噻吩基或R8-萘基；R1是氢原子或C1-C6烷基；R2是R9，R10，R11-苯基；R9，R10，R11-取代的6-元杂芳基；R9，R10，R11-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R12，R13-取代的5-元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 或 R3是氢原子，C1-C6烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基(C1-C6)烷基，R8-苯基，R8-苯基(C1-C6)烷基，R8-萘基，R8-萘基(C1-C6)烷基，R8-杂芳基或R8-杂芳基(C1-C6)烷基；R4，R5，R7和R13分别选自氢原子和(C1-C6)-烷基；R6是氢原子，C1-C6烷基，C2-C6链烯基；R8是1至3个分别选自下列的取代基氢原子，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，CF3O-，CH3C(O)-，-CN；CH3SO2-，CF3SO2-，R14-苯基，R14-苄基，CH3C(＝NOCH3)，CH3C(＝NOCH2CH3)， -NH2，-NHCOCF3，-NHCONH(C1-C6烷基)，-NHCO(C1-C6烷基)，-NHSO2(C1-C6烷基)，5-元杂芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R9和R10分别选自(C1-C6)烷基，卤素，-NR17R18，-OH，-CF3，OCH3，O-酰基，-OCF3和-Si(CH3)3；R11是R9，氢原子，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R17)-CONR18R19，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C1))环烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基)，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基)，C3-C10环烷基，-SR20，-SOR20，-SO2R20，-SO2NH(C1-C6)烷基)，-OSO2(C1-C6)烷基)，-OSO2CF3，羟基(C1-C6)烷基，-CONR17R18，CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，CO2R17，Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R12是(C1-C6)烷基，-NH2或R14-苯基；R14是1至3个分别选自下列的取代基氢原子，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R17，-CN，(C1-C6)烷氧基和卤素；R15和R16分别选自氢原子和C1-C6烷基，或R15和R16一起为C2-C5亚烷基并且与和它们相连的碳原子形成含有3至6个碳原子的螺环；R17，R18和R19分别选自H和C1-C6烷基；且R20是C1-C6烷基或苯基。优选的式I化合物是其中R是R8-苯基或R8-萘基，特别是其中R8是单个取代基，并且特别是其中R8取代基在4-位。对于R8-苯基，优选的R8取代基是-CF3，-OCF3，CH3SO2-，CH3CO-，CH3C(＝NOCH3)-，Br和I。对于R8-萘基，R8优选为C1-C6烷氧基。其中R3是氢原子，(C1-C6)烷基，R8-苯基，R8-苄基或R8-吡啶基的式I化合物也是优选的；更优选的R3定义是甲基，乙基，苯基，苄基和吡啶基。R1优选为氢原子。对于式I化合物，R6优选为氢原子或甲基，特别是甲基。R4优选为甲基；R5和R7分别优选为氢原子。在式I化合物中，R2优选是R9，R10，R11-苯基，R9，R10，R11-吡啶基或其N-氧化物，或R9，R10，R11-嘧啶基。当R2是吡啶基时，优选为3-或4-位吡啶基，且当为嘧啶基时，优选为5-位嘧啶基。R9和R10取代基优选连接在与连接该环和分子中其他部分的碳原子相邻的碳原子上且R11取代基可以连接在所剩余的任何未取代的环碳原子上，例如下列结构所示 和 R9和R10取代基优选为(C1-C6)烷基，特别是甲基；卤素，特别是氯或溴，-OH和-NH2。当R2是苯基时，R11优选为氢原子或-OH；当R2是吡啶基时，R11优选为氢原子；且当R2是嘧啶基时，R11优选为氢原子，甲基或苯基。特别优选的R2基团的实例如下 也要求了结构式II所示的新的CCR5拮抗剂化合物或其药用盐， 其中(1)Ra是R8a-苯基，R8b-吡啶基，R8b-噻吩基或R8-萘基；R1是氢原子或C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有结构式Ⅱ表示的化合物或其药用盐：＊＊＊Ⅱ其中（１）Ｒ↑［ａ］是Ｒ↑［８ａ］－苯基，Ｒ↑［８ｂ］－吡啶基或Ｒ↑［８］－萘基；Ｒ↑［１］是氢原子；Ｒ↑［２］是Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１ ０］，Ｒ↑［１１］－取代的苯基；Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］－取代的吡啶基或嘧啶基；Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］－取代的吡啶基Ｎ－氧化物或嘧啶基Ｎ－氧化物；Ｒ↑［１２］，Ｒ↑［１３］－取代的噁唑基；萘基；芴基；＊ ＊＊噻吩基或＊＊＊吡啶基；Ｒ↑［３］是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［８］－ 苯基，Ｒ↑［８］－苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｒ↑［８］－噻吩基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［１３］独自选自氢原子和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；Ｒ↑［６］是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷基；Ｒ↑［８］是１至３个独自选自下列的取代基：氢原子，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和－ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［８ａ］是１至３个独自选自下列的取代基：氢原子，卤素，－ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［３］Ｏ－，－ＣＮ，Ｒ↑［１ ４］－苯基，－ＮＨＣＯＣＦ↓［３］和咪唑基；Ｒ↑［８ｂ］是１至３个独立选自下列的取代基：氢原子，卤素；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，卤素，－ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］，－ＯＨ，－ＣＦ↓［３］和－ ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［１１］是Ｒ↑［９］，氢原子，苯基，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＣＨ↓［２］Ｆ，－ＣＨＦ↓［２］，－ＣＨＯ，－ＣＨ＝ＮＯＲ↑［１７］，吡啶基，吡啶基Ｎ－氧化物，嘧啶基，吡嗪基，－ＮＲ↑［１７］－ＣＯＮＲ↑［１８］Ｒ ↑［１９］，－ＮＨＣＯＮＨ氯－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－ＮＨＣＯＮＨＣ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－ＮＨＣＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－ＮＨＣＯＣＦ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］，－ＮＨＳＯ↓［２］　Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，－Ｎ（ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］）↓［２］，－ＮＨＣＯ↓［２］Ｃ↓［...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：BM布罗蒂，JW克拉德，HB约斯恩，SW麦坎比，BA麦基特里克，MW米勒，BR纽斯塔德特，A帕拉尼，EM史密斯，R斯特恩斯马，JR塔加特，SF维斯，MA劳林，E吉尔博特，MA拉布罗利，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]