免疫调节组合物,其制备方法和使用方法技术

本发明专利技术涉及新的免疫调节组合物，它包含阳离子缩合剂、免疫调节化合物和稳定剂。与没有配制在本发明专利技术组合物中的免疫调节化合物相比，本发明专利技术的组合物通常形成了免疫调节活性提高的颗粒。本发明专利技术还提供了制备该组合物的方法以及该组合物的治疗用途方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其制备方法和使用方法
本专利技术涉及免疫调节制剂，该免疫调节制剂的制备方法以及使用方法。具体地说，本专利技术涉及免疫调节制剂，它包含阳离子缩合剂、免疫调节化合物(IMC)以及稳定剂。本专利技术还涉及给予免疫调节制剂来调节至少一种免疫应答。
技术介绍
针对感染或其它抗原性攻击而产生的免疫应答的类型通常可根据该应答中参与的T辅助(Th)细胞的亚组来区分。Th1亚组负责典型的细胞介导免疫功能，如迟发型超敏性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的激活，而Th2亚组则是更有效地起B细胞激活辅助物的功能。对抗原的免疫反应类型通常受细胞响应该抗原而产生的细胞因子的影响。Th1和Th2细胞分泌的细胞因子的差别被认为是反映了这两个亚组的不同生物学功能。例如参见，Romagnani(2000)Ann.Allergy Asthma Immunol.859-18。 Th1亚组特别适合对病毒感染、胞内病原体以及肿瘤细胞发生反应，因为它分泌IL-2和IFN-γ，而这些物质激活CTL。Th2亚组则更适合对自由生活的细菌和肠道寄生虫发生反应，它能介导变态反应，因为已经知道IL-4和IL-5分别诱导IgE产生和嗜酸性粒细胞的激活。通常，Th1和Th2细胞分泌不同的细胞因子类型，因此一类反应能够中和另一类反应的活性。Th1/Th2平衡的移动能导致例如变态反应，或者导致CTL反应增加。 对于许多感染性疾病如结核病和疟疾，Th2型反应对于感染几乎没有保护力。建议的疫苗采用了衍生自靶抗原的小肽以及其它目前使用的抗原剂而避免使用有潜在感染性的完整病毒颗粒，但是其并不能引发达到治疗效果所需的免疫反应(免疫应答)。这种缺陷的一个不幸例子是缺少在治疗上有效的人免疫缺陷病毒(HIV)疫苗。基于蛋白质的疫苗通常诱导Th2-型免疫反应，其特征是有高滴度的中和抗体，但是没有明显的细胞介导的免疫力。 而且，在某些症状中，一些类型的抗体反应是不合适的，这在IgE抗体反应导致过敏休克的变态反应中尤为显著。通常，变态反应也涉及Th2-型免疫反应。包括变应性哮喘在内的变态反应的特征是有在接触变应原后数秒至数分钟内发生的特征是细胞脱颗粒的早期反应，以及在4至24小时后发生的特征为嗜酸性粒细胞渗透入接触变应原的部位的晚期反应。具体地说，在变态反应的早期，变应原与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的IgE抗体交联，从而引发脱颗粒，而随后从肥大细胞和嗜碱性粒细胞中释放出组胺以及其它炎症介导物。在晚期反应期间，嗜酸性粒细胞渗入接触变应原的部位，从而导致组织损失和功能障碍。 对变应性疾病的抗原免疫治疗是皮下注射少的但是逐渐增加量的抗原。这种免疫治疗防止了诱导产生IgE-介导的过敏反应的发生，但是不能有效地解决变态反应后期反应的细胞因子介导的行为。因此，到目前为止，该方法获得了有限的成功。 通过给予某些DNA序列(通常称为免疫刺激序列或“ISS”)，诱导产生了偏向Th1型的免疫反应(通过Th1-相关细胞因子的分泌来表明)。将免疫刺激多核苷酸和抗原的给药产生了针对所给予的抗原的Th1型免疫反应。Roman等人(1997)Nature Med.3849-854。例如，真皮内注射了以盐水或佐剂明矾配制的大肠杆菌β半乳糖苷酶(β-Ga1)的小鼠的反应是产生了特异性IgG1和IgE抗体以及分泌IL-4和IL-5但不分泌IFN-γ的CD4+细胞，这表明T细胞主要是Th2亚组。然而，皮内(或用齿形皮肤刮擦涂药器)注射了编码β-Ga1并含有ISS的质粒DNA的小鼠的反应是产生了IgG2a抗体和分泌IFN-γ但不分泌IL-4和IL-5的CD4+细胞，表明T细胞主要是Th1亚组。另外，注射了质粒DNA的小鼠的特异性IgE产生减少66-75％。Raz等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 935141-5145。通常，对裸DNA免疫的反应的特征是受抗原激活的CD4+T细胞产生IL-2、TNFα和IFN-γ，其表明是Th1型反应。如减少的IgE产生所表明的，这是治疗过敏和哮喘中特别重要的。免疫刺激多核苷酸刺激Th1型免疫反应的能力用细菌抗原、病毒抗原和变应原得到了证明(例如参见，WO 98/55495)。令人感兴趣的是，ISS通过细胞表面受体(Toll样受体或TLR9)作用，但是最近的一个报道提示ISS的内化是激活TLR9所需要的。Chuang等人，2002，J.Leukoc.Biol.71(3)538-44；Ahmad-Nejad等人，2002，Eur.J.Immunol.32(7)1958-68。 其它基于DNA的治疗方法在DNA作用前必需内化。尽管某些组织能摄取有限量的核酸(Wolff，1997，Neuromuscul.Disord.7(5)314-8)，但是更多的注意力放在了提高基因治疗和反义构建物内化的制剂上。这些制剂通常包括使用一种阳离子来使DNA和一种或多种脂质(通常脂质体形式)缩合，以促进膜融合。例如，Semple等人，2001，Bioch.Biophys.Acta 1510152-166，Cappaccioli等人，1993，Bioch.Biophys Res.Comm.197(2)818-25，Maurer等人，2001，Biophys.J.802310-26，Shi等人，2001，Nucl.Acid Res.29(10)2079-87，和Meyer等人，1998，J.Biol.Chem.273(25)15621-27，它们均公开了在体外在含血清的培养基内使用阳离子脂质/DNA的组合物。其它阳离子/DNA组合已经在含血清培养基中作了测试，包括DNA和聚-L-赖氨酸(Ginobbi等人，1997，Anticancer Res.1729-36，Stewart等人，199，Mol.Pharmacol.501487-94，和Gonzalez-Ferreiro等人，2001，J.Controlled Release 73381-90)，阳离子型肽(Junghans等人，2000，Nucl.AcidRes.28(10)e45，Wyman等人，1997，Biochemistry363008-17)，聚合的阳离子型洗涤剂(Dauty等人，2001，J.Am.Chem.Soc.123(38)9227-34)，聚氨基脂质(Guy-Caffey等人，1995，J.Biol.Chem.270(52)31391-96)，阳离子嵌段共聚物(Kabanov等人，1995，Bioconj.Chem.6(6)639-43)，以及阳离子树突状聚合物(dendrimer)(Bielinska等人，1996，Nucl.AcidRes.24(11)2176-82，Yoo等人，1999，Pharmaceut.Res.16(12)1799-1804)。Legendre等人在Proc.Nat’l Acad.SciUSA 90893-97(1993)中公开了使用几种不同的阳离子(包括阳离子性抗生素禾头孢素(gramidin)S以及多粘菌素B)来提高基因治疗构建物的转导。美国专利No.5,744,166公开了聚阳离子聚合物和DNA的药物组合物，其可任选地含有泊洛沙姆407或明胶。Chavany等人(1992，Ph本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种免疫调节组合物，它包含免疫调节颗粒，所述颗粒组合物是通过混合阳离子缩合剂、包含核苷酸序列５′－ＣＧ－３′的免疫调节化合物以及非离子型洗涤剂而制得的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G冯内斯特，S特克，
申请(专利权)人：戴纳伐克斯技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]