2′羟基黄酮类化合物用于制备治疗与苯二氮卓位点有关的病症的用途制造技术

本发明专利技术提供一种预防和治疗与苯二氮卓位点（ＢＺＤ－Ｓ）有关联的综合症的方法，此处包括给与有需要的病人服用有效剂量的２′羟基黄酮及黄酮衍生物，它们在化学结构的２′位置上含有一个羟基组。本发明专利技术还提供了一种从植物物质提取某些化合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。
技术介绍
连结到伽马氨基丁酸甲(GABAA)受体的苯二氮卓位点(BZD-S)的苯二氮卓(BZDs)类药物是非常有效的抗焦虑药，也是目前广泛应用于治疗精神疾患的处方药。然而，BZDs类药物显示有不希望有的副作用，包括镇静和肌肉松弛。BZDs类药物的效力亦随着时间的消逝而显著地降低(Woods等人.，1992，Pharmacol.Rev.，441151-347)。某些类黄酮化合物，例如5，7-二羟基黄酮(也叫做“柯因”)和一些柯因衍生物也连结到BZD-S且显示其对中枢神经系统的效应，包括抗惊厥和抗焦虑，亦不会引起镇静和肌肉松弛(美国专利5,756,5381998年给与Cassels等人)。此外黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi或即日文的Ougon)是一种在传统中药中用于治疗焦虑症的主要中草药，它也含有柯因和其他自然产生的类黄酮化合物。然而大多数类黄酮不具有如BZDs与BZD-S结合的亲和力。例如，比起苯甲二氮(又叫做“<安定>”)，柯因显示到BZD-S的连结就弱得多。另外，辨认和试验那些具有最佳结合性能的类黄酮化合物，则由于其中有些难于大量配制而遭遇挫折。许多自然地产生的类黄酮在植物中的含量很少。而且高度活跃的类黄酮化合物的合成，诸如那些具有众多羟基的组别，就显得特别困难，这是因为这些化合物在不大活跃的化合物的合成过程中，趋向于形成中间物质，而不是最终产物。
技术实现思路
本专利技术至少部分是基于识别类黄酮化合物，它们对BZD-S受体具有高亲和力。2′羟基黄酮和那些含有在黄酮2′位置羟基组的羟基黄酮衍生物的一般结构示于图1A，显示了它们对BZD-S受体的结合亲和力远超于大多数的类黄酮化合物的结合亲和力。与BZDs类药物的比较，其中有一些显示，比起其他类黄酮化合物，其结合亲和力高达100倍。这些化合物对BZDs受体的高亲和力使它们可用于预防和治疗中枢神经系统与GABAA受体的苯二氮卓位点(BZD-S)有关联的综合症。另一方面，本专利技术指引出利用化学式I化合物去预防和治疗BZD-S有关联的综合症 化学式I这些化合物也可以是在生理上可接受的盐，其中R5，R6，R7，R8，R3′，R4′，R5′和R6′每一个独立地是H、OH、一个C1-C6烷基、一个C1-C6烯基或者是一个C1-C6烷氧基。R5和R6亦可与附着于它们的碳原子一起形成一个苯基环，它可以被取代或未被取代。特别的实例，R5是OH，R6是OH或R7是OH。特别的实例，R5和R6同是OH，R6和R7同是OH或者R5和R7同是OH。特别的实例，R5，R6和R7都是OH。特别的实例，R8是一个C1-C6烷氧基。特别的实例，R6和R8同是C1-C6烷氧基。特别的实例，R6和R8是甲氧基。特别的实例，本专利技术指出一种预防或治疗与BZD-S有关联的综合症的方法，给有需要的病人服用有效而无毒性的化合物剂量，包括5，7，2′-三羟基-6，8-二甲氧基黄酮(K36)或这些化合物在生理学上可接受的盐。特别的实例，与BZD-S有关联的综合症是焦虑症。另一特别的实例，与BZD-S有关联的综合症是惊恐症。在一些实例中，利用本专利技术的方法服用的化合物剂量可以是一等分剂量。在另一些实例中，可以是两个或更多的等分剂量。另一方面，在本专利技术的方法中被利用的化合物可以制成预防或治疗焦虑症的药剂。特别的体现是，此药剂不产生镇静和/或肌肉松弛效应。另一特别的体现是，在本专利技术的方法中被利用的化合物可以制成预防或治疗惊恐症的药剂。含有一个或多个容器的药包可以充满本专利技术方法利用的化合物。此药包还可以装有预防或治疗焦虑症的药物说明书，亦可装有预防或治疗惊恐症的药物使用说明书。另一方面，本专利技术还指引出一种配制具有化学式I的化合物的方法，包括用溶剂从已知含有该化合物的植物物质中析出之；过滤、浓缩、连续纯化析出物、识别和收集含有该化合物的部分以及从浓缩了的析出物中形成该化合物的结晶体。该结晶体的纯度可达90-99％。每公斤植物物质可获得该产品5-10毫克。另一方面，本专利技术指出如何从该专利技术方法获得产品。该产品可包含在药学上可接受的配方中。含有一个或多个容器的药包可以充满本专利技术方法获得的产品。此药包还可装有预防或治疗焦虑症的药物说明书，亦可装有预防或治疗惊恐症的药物使用说明书。再另一方面，本专利技术指引出一种识别一个或多个用于预防或治疗与BZD-S有关联的综合症的化合物的方法，包括分析各种化学结构的化合物的全体去确定由每一化合物对BZD-S显示的结合亲和力；对BZD-S有结合亲和力的化合物全体的每一成员进行结合亲和力的比较；和最少选择出一种化合物，其化学结构提供最强的BZD-S结合亲和力，该强亲和力对预防或治疗与BZD-S有关联的综合症有用。分析化合物全体的方法包括确定化合物全体成员的IC50和Ki值。分析化合物全体的方法可进一步包括确定化合物全体成员的GABA率。附图说明图1A表示黄酮及其衍生物的一般结构。图1B表示12种类黄酮化合物，用它们作为应用的例子。其在图中的编码按表2。图2A-2O表示在存在和没有GABA时，几种类黄酮化合物的剂量反应曲线。图2A表示在存在/没有10μM GABA时，安定(Diazepam，DZ)的剂量反应曲线。图2B表示在存在/没有10μM GABA时，氟硝安定(Flunitrazepam)的剂量反应曲线。图2C表示在存在/没有10μM GABA时，beta-CCB的剂量反应曲线。图2D表示在存在/没有10μM GABA时，beta-CCM的剂量反应曲线。图2E表示在存在/没有10μM GABA时，R15-4513的剂量反应曲线。图2F表示在存在/没有10μM GABA时，R15-1788的剂量反应曲线。图2G表示在存在/没有10μM GABA时，FG-7142的剂量反应曲线。图2H表示在存在/没有10μM GABA时，5，7，2′-三羟基-6，8-二甲氧基黄酮(K36)的剂量反应曲线。图2I表示在存在/没有10μM GABA时，6，2′-二羟基黄酮的剂量反应曲线。图2J表示在存在/没有10μM GABA时，7，8，2′-三羟基黄酮的剂量反应曲线。图2K表示在存在/没有10μM GABA时，5，7-二羟基-8-甲氧基黄酮(K38)的剂量反应曲线。图2L表示在存在/没有10μM GABA时，2′-羟基黄酮的剂量反应曲线。图2M表示在存在/没有10μM GABA时，5，7-二羟基-8-甲氧基黄酮(汉黄芩素，Wogonin)的剂量反应曲线。图2N表示在存在/没有10μM GABA时，5，7-二羟基-6-甲氧基黄酮(K7)的剂量反应曲线。图2O表示在存在/没有10μM GABA时，2′-羟基-β-黄酮的剂量反应曲线。图3是条线图，显示小鼠服用5，7，2′-三羟基-6，8-二甲氧基黄酮(K36)1.0mg/kg-8.0mg/kg后，在高架迷宫试验中，在20分钟和60分钟中进入开臂端次数的平均百分比。对照组是服用安定(DZ)和水的小鼠。图4是条线图，显示小鼠服用5，7，2′-三羟基-6，8-二甲氧基黄酮(K36)1.0mg/kg-8.0mg/kg后，在高架迷宫试验中，在20分钟和60分钟中停留在开臂端的总时间的平均百分比。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种为有要求的病人提供预防或治疗与ＢＺＤ－Ｓ有关联的综合症的方法，它包括给病人服用有效的无毒剂量化合物，上述化合物包含：＊＊＊化学式Ⅰ或其在生理上可接受的盐，其中Ｒ↓［７］是Ｈ或ＯＨ，和Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［ ８］，Ｒ↓［３］′，Ｒ↓［４］′，Ｒ↓［５］′和Ｒ↓［６］′每一个独立地是Ｈ、ＯＨ、一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基或者是一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；此处综合症是指焦虑或惊厥。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛红，褟承恩，许国绵，王红燕，
申请(专利权)人：华晶基因技术有限公司，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]