一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，包括以下流程：（ａ）将两种药物活性成分按比例溶于溶剂中形成溶液；（ｂ）将包含两种药物活性成分的溶液与超临界流体混合；（ｃ）从超临界流体中分离出药物微粉。经该法混合的药物颗粒流动性好，具有优良的加工性能，有机溶剂残留量显著减少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药制备领域，特别涉及。
技术介绍
含有两种或两种以上抗生素的药物组合物大多为干燥粉末的混合制品，为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉碎、过筛等处理，使组合物中各成分混合均匀。由于不同成分间颗粒大小、密度、形态和表面状态以及表面能的差异，给混合过程带来困难，而且已混合好的物料也能在输送过程中再次分离。将两种或两种以上的药物混合均匀并制成颗粒或混粉的常规生产方法有机械研磨、冷冻干燥、喷雾干燥等。但这些传统方法都存在相当的缺陷。研磨法是将各成分经研磨和混合，得到最终的产品。然而，这种方法有几个明显的缺陷。最突出的缺陷是用于研磨和混合的机械设备直接与药物成分接触，使药物受到热原和其他杂质的污染，对于非肠道用药的无菌生产非常不利。其次，研磨可破坏物质的表面与结晶性质，并产生静电，使颗粒之间相互粘连，流动性差，不利于进一步的加工及分装。另外，该方法还需要特殊设备以捕集产生的粉尘；其他缺点还包括需要较长时间才能达到所要求的混合均匀度；以及高剪切的研磨可导致药物成分的降解。冷冻干燥法不适用于水不溶性的药物，颗粒大小及分布不易控制，给后续加工带来一些问题；最终产品含有一定的水分。另一个常用的混合方法是喷雾干燥。其过程是将药物溶解或悬浮于合适的溶剂中(单一溶剂或几种溶剂的混合物)，然后将此溶液或悬浮液喷入热气流中干燥，得到药物细粉或颗粒。该法的缺点是需使用大量溶剂；热不稳定药物会受热分解；产品收率较低；需要回收溶剂的设备；且通常需进行再次干燥以除去残留的溶剂。两种药物混合成均匀的粉体后，通常需进行进一步的加工或分装。粉体的流动性是固体制剂制备过程中必须考虑的重要性质，流动性差不仅影响正常的生产过程，而且影响制剂的质量，使重量差异和含量均匀度等指标不合格。阿莫西林钠和克拉维酸钾为静脉注射剂，用于感染性疾病的治疗。是目前临床最主要的抗感染药物，具有选择性高、毒性低的特点。阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱的β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。阿莫西林与克拉维酸合用的体外抗菌研究发现，克拉维酸提高阿莫西林对克雷伯杆菌属、普通变形杆菌等少数肠道产酶杆菌等的抗菌作用4-32倍，对流感嗜血杆菌的抗菌活性提高32倍。对于卡他莫拉菌，克拉维酸可提高阿莫西林抗菌活性4-32倍。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球及肠球菌均具良好作用，对某些产β内酰胺酶的肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。该药物的适应症为1、上呼吸道感染鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。2、下呼吸道感染急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染。3、泌尿系统感染膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染。4、皮肤和软组织感染疖、脓肿、峰窝织炎、伤口感染、腹内脓毒病等。5、其他感染中耳炎、骨髓炎、败血症、腹膜炎和手术后感染。目前阿莫西林钠/克拉维酸钾的常规生产在混合设备中进行(如多向混合机)。由于克拉维酸钾容易因撞击或摩擦导致爆炸，并且在高温下容易分解，应在充氮的条件下进行混合。所得混粉存在流动性差的问题，给无菌分装带来一定的困难。因此，有必要研究一种混合方法，使最终产品具有良好的均一性和流动性，且减少溶剂残留，相应地减少毒副作用，提高疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合方法，使混合产品具有良好的加工性能，并且有机溶剂残留量显著减少。本专利技术的目的是通过如下的技术方案实现的，包括如下过程(a)将两种药物活性成分按比例溶于溶剂中形成溶液；(b)将包含两种药物活性成分的溶液与超临界流体混合；(c)从超临界流体中分离出药物微粉。在过程(b)中先将超临界流体压缩到预定压力范围，预热后输入密闭容器中。在过程(b)中所述溶液是通过喷嘴喷入所述超临界流体中的。所述溶液流速0.4-1.8ml/min，优选0.8-1.2ml/min。所述超临界流体温度20-50℃，优选25-40℃，更优选30-35℃。所述超临界流体压力7.4-22MPa，优选8.0-10MPa所述超临界流体选自超临界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一种。所述超临界流体为超临界二氧化碳。所述溶剂为水和甲醇中的一种或者两者以任意比例组成的混合物。所述阿莫西林钠和克拉维酸钾的比例为1∶1-100∶1。所述药物粉末的休止角小于30°。超临界流体技术的应用是近几年相当热门的研究主题之一。超临界流体(supercritical fluid，SCF)是指处于临界温度(TC)和临界压力(PC)以上的流体，在临界点附近，会出现流体的密度、粘度、溶解度、热容量、介电常数等所有流体的物性发生急剧变化的现象。超临界流体由于液体与气体分界消失，是即使提高压力也不液化的非凝聚性气体。超临界流体的物性兼有气、液两相的双重特点，既具有与气体相当的高扩散系数和低粘度，又具有与液体相近的密度和对物质良好的溶解能力。其密度对温度和压力变化十分敏感，且与溶解能力在一定压力范围内成比例，故可通过控制温度和压力改变物质的溶解度。具有很强的物理作用力。大部分超临界流体在常压下为气态，因此在使用后只需减压即会变为气相，而和其他固、液相的物质分离，故容易回收再利用；这也是超临界流体的优点之一。超临界流体在医药工业中的应用主要有超临界流体色谱(supercritical fluid chromatography，SFC)、超临界流体萃取(supercriticalfluid extraction，SFE)、超临界流体快速膨胀技术(rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)、超临界反溶剂技术(supercriticalanti-solvent，SAS)等。在药物混合及结晶共沉析方面主要可采用RESS和SAS。RESS的原理是溶质溶于超临界流体中，形成超临界溶液后通过一特制的喷嘴雾化喷出，快速膨胀形成对溶质的较大过饱和度继而沉析成颗粒。一般情况下，非挥发性物质在SCF中的溶解度比在相同温度压力下的理想状态气体中大几个到十几个数量级，因此当溶有难挥发性物质的SCF通过特定方法在极短时间内(1×10-6-1×10-5s)快速膨胀至常压甚至真空时，由于压力的变化导致流体溶解能力发生的变化而形成很大的过饱和度，溶质很快沉析。SCF快速膨胀时伴随着超声震荡，形成一致的成核条件，使其颗粒进一步微细化且粒径分布较窄。对于许多在超临界流体中溶解度较小的物质则可以采用SAS过程。在此方法中，溶质首先溶解在适宜的溶剂中，因溶质难溶于SCF，而溶剂则与其完全互溶，在此溶液中引入SCF后，由于SCF对溶剂的溶解吸收，溶液体积膨胀而改变溶剂与溶质间作用力，降低溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出。通过选择合适的超临界流体操作条件，所用溶剂会完全被超临界流体反溶，在药物微粒中不会有任何残留。此外，通过控制超临界流体与溶液的混合速率，就可控制溶质的析出速率，从而控制析出微粒的大小与形状。过饱和度易于控制是SAS的特点之一，由于可在近常本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，包括如下过程：（ａ）将两种药物活性成分按比例溶于溶剂中形成溶液；（ｂ）将包含两种药物活性成分的溶液与超临界流体混合；（ｃ）从超临界流体中分离出药物微粉。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖拥军，罗瑜，戴永道，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]