含聚乙二醇降纤酶的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种供注射用的含有聚乙二醇降纤酶的药物组合物及其制备方法，该组合物采用羟乙基淀粉作为保护剂和赋形剂，具体地采用平均分子量为８０～１６０ｋＤａ的羟乙基淀粉。该组合物中聚乙二醇降纤酶的含量为５～１０单位／支。聚乙二醇降纤酶和非活性成分羟乙基淀粉的重量比在１∶５００～２５０００范围，优选为１∶２０００～８０００。本发明专利技术所提供的聚乙二醇降纤酶药物组合物不但在制备过程中能最大程度地保留聚乙二醇降纤酶的活性，而且能够满足长期储存的需要，能够满足临床需求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地涉及含有聚乙二醇降纤酶的药物组合物 及其制备方法。
技术介绍
聚乙二醇降纤酶为来源于蛇毒的天然丝氨酸蛋白酶——降纤酶的聚乙二醇修饰物，其药理作用及作用特点与降纤酶相同。中国专利ZL200410017779.4对 聚乙二醇降纤酶及其制备方法作了详细介绍。其具体作用为抑制血栓的形成、 抑制血小板的聚集、降低全血及血浆的粘度、改善脑缺血模型的行为学缺陷评 分、降低脑坏死百分率并具有神经保护等作用。在保留了降纤酶的生物活性的 同时，聚乙二醇降纤酶还能够有效降低降纤酶的免疫原性，延长降纤酶的体内 半衰期，并增加了降纤酶在体内的稳定性。因此，聚乙二醇降纤酶的出现为临 床上治疗血栓栓塞性疾病提供了一种更好的选择。为满足临床上的需要，提供 一种稳定的聚乙二醇降纤酶药物组合物是必须的。与降纤酶类似，聚乙二醇降纤酶在药物组合物中的含量也非常少，每支注 射剂约含5 10单位(相当于5 10微克)，因此，也面临着降纤酶制剂所面临 的问题高度稀释后，在制剂的制备及储存过程中，效价会明显下降。实际使 用中，考虑到效价的下降，在制备降纤酶制剂时往往都按照标示量的130 200 %投料，但这一方面带来实际生产成本的增加，另一方面因效价下降的幅度不 确定而使实际效价难以确定，影响产品合格率，给生产带来很大的麻烦，更重 要的是大量异源蛋白的引进使免疫源性及过敏性反应发生的几率大大增加，从 而影响临床用药的安全性。为了克服这一缺陷，人们进行了大量的实验摸索，提出了一些较好的方法。中国专利ZL 01108025.6的实施例中公开了一种以右旋糖酐或甘露醇为赋形 剂的降纤酶冻干粉针剂，但该专利中并没有公开此种降纤酶制剂的效价保留'瞎 况和长期稳定性等数据。本专利技术人试图按照该专利公开的方法，采用右旋糖酐 做为赋形剂，制备聚乙二醇降纤酶冻干粉针剂，经测定，该冻干粉针剂的效价 仅为聚乙二醇降纤酶原料效价的80%。另外，近年来不断有文献报道右旋糖酐 能引起过敏反应，因此，右旋糖酐不适合用作注射用聚乙二醇降纤酶组合物的 赋形剂。此外，专利技术人还尝试采用甘露醇或与其类似的小分子糖类如蔗糖、葡萄糖 等作为赋形剂，来制备聚乙二醇降纤酶冻干粉针剂，结果显示以甘露醇为赋形 剂和以蔗糖为赋形剂的冻干制剂的效价分别为聚乙二醇降纤酶原料效价的12% 和16%，制备过程中效价降低现象非常严重。因此，小分子糖类也不适合作为 聚乙二醇降纤酶药物组合物的赋形剂。专利申请CN 03131652.2中公开了以人血白蛋白作为保护剂的降纤酶组合 物，其中不同处方组成的组合物在40'C条件下保留5天后的效价数据显示处 方中加入人血白蛋白作为保护剂的药物组合物的稳定性明显增加。但是，当制 剂中包含人血白蛋白时，制剂被感染性病原体如免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝 炎病毒(HBV)潜在污染的可能性较高，而且人血白蛋白也可能诱发某些人的 免疫反应，因此，近年来已不推荐在制剂中使用人血白蛋白。专利申请CN 200410021558.4中公开了以氯化钠为稳定剂的降纤酶水针制 剂，专利技术人试图采用同样的方法制备聚乙二醇降纤酶注射剂，结果显示以氯化 钠为保护剂的聚乙二醇降纤酶水针剂， 一旦放置超过24小时，效价即明显降低; 而制备得到的冻干粉针剂，制剂的效价仅为聚乙二醇降纤酶原料效价的50%左右。因此，采用氯化钠作为辅料也不能够得到长期稳定的聚乙二醇降纤酶药物 组合物。此外，专利技术人还尝试采用降纤酶制剂中常用的保护剂——小分子氨基酸作 为辅料，如甘氨酸和丙氨酸等，同样不能得到稳定的聚乙二醇降纤酶组合物。综上所述，由于聚乙二醇降纤酶与降纤酶在结构上的差异，以及现有技术 中降纤酶的处方组成及制备工艺所存在的不足，有必要继续研究，专利技术一种稳 定的聚乙二醇降纤酶组合物，该组合物不但在制备过程中能最大程度地保留聚 乙二醇降纤酶的活性，而且能够满足长期储存的需要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种稳定的聚乙二醇降纤酶药物组合物， 该组合物不但在制备过程中能最大程度地保留聚乙二醇降纤酶的活性，而且能 够满足长期储存的需要。为解决上述技术问题，本专利技术一方面提供一种供注射用的聚乙二醇降纤酶药物组合物，其中非活性成分为羟乙基淀粉；所使用的羟乙基淀粉的平均分子 量为80 160kDa;优选为130kDa。本专利技术所提供的注射用聚乙二醇降纤酶药物组合物，其中聚乙二醇降纤酶 的含量为5 10单位/支，折合成重量相当于5 10pig/支。本专利技术所提供的注射用聚乙二醇降纤酶药物组合物为冻干粉针制剂，其中 活性成分聚乙二醇降纤酶与非活性成分羟乙基淀粉的重量比为1: 500-25000;优 选为l: 2000-8000;最优选为l: 3000。本专利技术另一方面提供所述聚乙二醇降纤酶冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤(1) 将羟乙基淀粉溶于水配制成合适浓度的水溶液，加热，活性炭吸附后 脱炭，放冷，再加入聚乙二醇降纤酶配制成均匀药液；(2) 将上述药液过滤、分装；(3) 冷冻干燥阶段预冻温度为一50 一l(TC ，再干燥温度不超过15 30°C 。其中，步骤(1)所述的合适的羟乙基淀粉浓度为0.5 6%。本专利技术再一方面提供羟乙基淀粉作为聚乙二醇降纤酶的保护剂和赋形剂的 用途。由于聚乙二醇降纤酶是在降纤酶分子中引入聚乙二醇进行修饰的产物， 其理化性质相比降纤酶发生了很大变化，因此，通常适合于降纤酶的保护剂和 赋形剂并不适合聚乙二醇降纤酶，而本专利技术人经过长期大量的实验摸索，发现 采用羟乙基淀粉作为聚乙二醇降纤酶的保护剂和赋形剂效果要明显优于其它常 用于降纤酶及其它蛋白质药物的各种保护剂和赋形剂。本专利技术所提供的注射用聚乙二醇降纤酶药物组合物可用作治疗和/或预防血 栓栓塞性疾病的药物和神经保护药物。所述的血栓栓塞性疾病包括急性脑梗 死、脑血栓、脑栓塞，短暂性脑缺血发作(TIA)、以及脑梗死再复发；心肌梗 死、不稳定性心绞痛以及心肌梗死再复发；四肢血管病，如股动脉栓塞、血栓 闭塞性脉管炎、雷诺氏病和肺栓塞等。本专利技术采用羟乙基淀粉作为保护剂和赋形剂来制备供注射用的稳定的聚乙 二醇降纤酶药物组合物。现有技术中没有公开过羟乙基淀粉可以用作聚乙二醇 降纤酶的保护剂和赋形剂，也没有公开过羟乙基淀粉可用作降纤酶的保护剂和 赋形剂的情况。本专利技术所提供的聚乙二醇降纤酶药物组合物最大程度地保留了 聚乙二醇降纤酶原料的活性。下面通过将本专利技术提供的聚乙二醇降纤酶药物组 合物与采用本领域中常用于降纤酶的其它辅料制备得到的聚乙二醇降纤酶冻干 粉针剂的效价保留情况进行比较，来说明本专利技术的有益效果。表1采用不同辅料制得的聚乙二醇降纤酶冻干粉针剂的效价保留情况<table>table see original document page 7</column></row><table>注效价保留率=(冻干后效价/冻干前效价)X100% 具体实施例方式下面以具体实施例来详细说明本专利技术所提供的一种供注射用的聚乙二醇降 纤酶药物组合物及其制备方法，以下非限制性实施例的目的是为了更好地说明 本专利技术的内容，并不意味着对本专利技术的任何限制。本专利技术中使用的聚乙二醇降纤酶采用中国专利ZL 2004100177本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供注射用的药物组合物，包含活性成分聚乙二醇降纤酶和非活性成分羟乙基淀粉。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张来芳，冯军，张喜全，程艳菊，薛春佳，朱裕辉，赵伟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]