３，５－（Ｅ）－二亚苄基－Ｎ－环丙基哌啶－４－酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种３，５－（Ｅ）－二亚苄基－Ｎ－环丙基哌啶－４－酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，本发明专利技术的３，５－（Ｅ）－二亚苄基－Ｎ－环丙基哌啶－４－酮类化合物可由芳醛与Ｎ－环丙基－４－哌啶酮进行Ｃｌａｉｓｅｎ－Ｓｃｈｉｍｉｄｔ反应得到。本发明专利技术的３，５－（Ｅ）－二亚苄基－Ｎ－环丙基哌啶－４－酮类化合物能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，该化合物可用于制备治疗白血病、结肠癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌或其他恶性肿瘤的药物。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及合成抗肿瘤药物及制备方法，具体涉及合成3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物及其用于制备抗肿瘤药物的应用。
技术介绍
：以4-哌啶酮为中间体与芳香醛缩合得到一系列化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等活性，其中代表化合物EF-24(结构式如下)体内外具有较好的抗肿瘤活性[文献1，2]。但目前未有文献报道3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物的合成及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。EF-24的化学结构式参考文献1.Subramaniam D，May R，Sureban SM，et al.Diphenyl difluoroketone：a curcumin derivative with potent in vivo anticancer activity.[J].Cancer Res.，2008，68(6)：1962-1969.2.Adams BK，Ferstl EM，Davis MC，etal.Synthesis and biological evaluation ofnovel curcumin analogs as anti-cancer and anti-angiogenesis agents[J].Bioorg Med Chem，2004，12(14)：3871-3883.
技术实现思路
：本专利技术的目的之一在于提供一种3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶4-酮化合物。本专利技术的3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮化合物通式如下：本专利技术也可采用含有治疗有效量的3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶4-酮类化合物和药学上可接受的载体来组成组合物。式(I)中的Ar所代表的基团为：取代苯基或杂-->环，苯基上的取代基可以是R1，R2，R3，R4，R5中的至少一个非氢取代基，若全是氢，取代苯基即为苯基(见实施例7)，或者有两个取代基如R1，R3，也可以三个取代基如R3，R4，R5，最多可以有五个取代基R1，R2，R3，R4，R5，R1，R2，R3，R4，R5可以是相同的基团也可以是不同的基团，如可以R1＝R2，也可以，R1≠R2，所述的取代基优选烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基或硝基，最优选甲氧基，1-4个碳的烷基，氟，三氟甲基或硝基；最优选的苯基上的取代基为2-甲氧基(见实施例5)；2，5-二甲氧基(见实施例4)；3，4-二甲氧基(见实施例3)；2，4，5-三甲氧基(见实施例1)；2-氟(见实施例2)；2-氯(见实施例9)；2-溴(见实施例8)；4-甲基(见实施例12)；2-三氟 甲基(见实施例6)；3，4-甲撑二氧基(见实施例10)；取代苯基Ar为2-亚萘基(见实施例11)。所述的杂环优选吡啶基，吡咯基或呋喃基，最优选3-吡啶基。本专利技术目的之二在于提供3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物的制备方法。本专利技术的化合物3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮化合物可由芳醛与N-环丙基-4-哌啶酮进行Claisen-Schimidt反应得到。反应方程式示意如下：本专利技术目的之三在于提供3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物及其组成的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物，可用于但不局限于作为制备治疗白血病、结肠癌、皮肤癌、胃癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物。本专利技术提供用于治疗抗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～5中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。所述的治疗有效量为药物学上在临床上有治疗效果的最低药量。本专利技术提供用于治疗自血病、结肠癌、皮肤癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～5中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。所述的治疗有效量为药物学上在临床上有治疗效果的最低药量。根据本专利技术的实施方案，本专利技术所述的治疗癌症的3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物的药物或组合物，可以治疗的癌症的例子包括但不局限于自血病、结肠癌、皮肤癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌。本专利技术的有益效果为：本专利技术的3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮一类化合物体外能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，见表1；体内口服给药以化合物2为例加100mg·Kg-1·d-1量能对H22肝癌移植瘤小鼠抑瘤率达48.4％，见表2，图1，说明本专利技术的3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物可用于作为制备治疗自血病、结肠癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌等的药物。而且本专利技术的制备方法与
技术介绍
中的EF-24化合物制备方法不同，EF-24化合物制备方法不能用于本专利技术的制备，EF-24合成是用饱和HCl的冰醋酸等作催化剂和反应-->溶剂，反应时间一般为2d。本专利技术的目标化合物3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮是用碱催化，乙醇为溶剂，反应时间明显缩短，一般在30min-1d，分离纯化简单，并且溶剂无腐蚀性，绿色安全。本专利技术制备的时间短，效能高，制备工艺简单，收率高，达到60％以上，最高可达到88％。附图说明：图1为本专利技术的化合物2对小鼠H22腹水型肝癌移植瘤的抑制作用图，图中上排的为未加化合物2的肝癌移植瘤形状图，图中与上排对照的下排为添加化合物2后肝癌移植瘤的抑制形状图，上下图相比可知添加化合物2后小鼠H22腹水型肝癌移植瘤受到明显抑制。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术进行详细说明：熔点用上海精密仪器厂X-4型显微熔点仪测定，温度未经校正。1H、13C NMR谱采用Bruker Avance III型核磁共振仪(400MHz)测定，TMS为内标。质谱采用Agilent 1100LC/MSD Trap离子阱液质联用仪测定。所用原料1-环丙基4-哌啶酮、芳醛购自阿法埃莎(天津)化学有限公司，氢氧化钠、无水乙醇、浓盐酸、醋酸购自国药化学试剂公司。3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶4-酮的合成通法N-环丙基-4-哌啶酮348mg(2.5mmol)，氢氧化钠20mg(0.5mmol)，无水乙醇20mL，混合后室温搅拌，待澄清后加入芳醛(5mmol)，室温下反应0.5h～24h，有固体析出。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥。本实例中所采用的各种芳醛(其摩尔数均为5mmol)，参见如下：实施例一～十二所合成的1～12化合物的化学结构式如下：即1-12种3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物的化学结构式为：-->1-12种3，5-(E)-二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物经熔点仪、核磁共振仪和质谱仪测定，其测定值如下：实施例一、当芳醛是2，4，5-三甲氧基苯甲醛时，制得3，5-(E)-二(2，4，5-三甲氧基亚苄基)-N-环丙基哌啶-4-酮(化合物1)，为桔红色粉末，收率60％，mp150～153℃，ESI-MS：496.3(M+1)；1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：8.02(2H，s，-CH＝)，6.82(2H，s，Ar-H)，6.55(2H，s，Ar-H)，4.63(4H，s，-CH2-)，3.86(18H，s，-OCH3)，1.93(s，1H，本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．下述通式（Ｉ）的化合物：其中：上式中的苯基上的取代基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５中至少有一个为非氢取代基；或者Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５均为氢。

【技术特征摘要】
1.下述通式(I)的化合物：其中：上式中的苯基上的取代基R1，R2，R3，R4，R5中至少有一个为非氢取代基；或者R1，R2，R3，R4，R5均为氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于苯基上至少有一个取代基，所述的取代基至少有一个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基或硝基取代基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于杂环为吡啶基或吡咯基或呋喃基，优选3-吡啶基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于苯基上的取代基至少有一个选自甲氧基、1-4个碳的烷基、氟、氯、溴取代基、三氟甲基或硝基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于苯基上的取代基为2-甲氧基；2，5-二甲氧基；3，4-二甲氧基；2，4，5-三甲氧基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，许建华，黄秀旺，刘锋，吴梅花，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：35[]