奥拉西坦注射液制造技术

本发明专利技术涉及一种奥拉西坦注射液，包括１重量份奥拉西坦、１．５－５．５重量份葡萄糖、５０－１００重量份注射用水，其中注射液的ｐＨ值为３．８～４．５。本发明专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液的制备方法，包括如下步骤：ａ）将所述的奥拉西坦原料药，葡萄糖或氯化钠并溶解于注射用水中，溶解温度为４０～７０℃，得到溶解液，ｂ）将所述的溶解液冷却到室温，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，补加适量水，加入所述的柠檬酸和柠檬酸钠调ｐＨ值至３．８～４．５，得到调节ｐＨ值的溶解液，ｃ）将灌封后的中间产品进行灭菌。ｄ）对灭菌后的产品包装。按照本发明专利技术的配方和制备方法制得的奥拉西坦注射液具有良好的储存稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂，更具体地说涉及治疗脑损伤药奥拉西坦注射液。
技术介绍
奥拉西坦为新一代脑代谢改善药，具有如下结构-化学命名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯乙酰胺，属新型的吡咯烷酮类(环GAB0B) 衍生物。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有 良好疗效。本品选择性作用于大脑皮层，刺激特异性海马组织神经通路，激活、保 护和修复大脑神经细胞，但无中枢镇静或兴奋作用。奥拉西坦安全性高，病人耐受 性好。奥拉西坦临床适应症广泛。主要为促进神经外科手术后，如脑肿瘤、脑血管 病、颅脑损伤、脑出血等昏迷病人苏醒。它可提高大脑皮层的抗缺氧能力，用于缺 血性脑血管疾病，如脑血栓、脑梗塞、 一过性脑缺血等。改善中老年记忆力减退 包括健忘症及脑血管病后的记忆力减退，特别是血管性痴呆，老年痴呆以及顿脑损 伤如脑震荡、脑挫裂伤、颅脑手术后引起的记忆障碍或各种原因引起的昏迷、记忆 与思维障碍，如急性化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、肝性脑炎、 一氧化碳中毒、电 击伤后。奥拉西坦有固体(口服)和液体(注射)两种剂型。临床研究证明，奥拉西坦 注射液比吡拉西坦注射液具有更显著的临床疗效。液体制剂包括大输液制剂，冻干 粉针剂以及水针剂，静脉滴注用药剂量为每日1次，每次2—8克。申请号为02135957.1题为"一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品" 一文 中公布了一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法，其中处方中含有注射用葡萄糖，注CH2CNH2射用氯化钠，注射用水，注射用葡萄糖和氯化钠可以用注射用木糖醇或者果糖等类 似的辅料代替。申请号为02114302. 1题为"注射用奥拉西坦药品"的专利技术申请中公布了奥拉西 坦冻干粉针剂的处方及其制备方法，它的处方是由奥拉西坦、甘露醇和注射用水组 成的。申请号为03138998. 8题为"一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品" 一文 中公布了奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品，该制备方法的处方组成为奥拉 西坦、山梨醇、枸橼酸或乳糖酸或乳糖酸钠，并且公布了该处方的奥拉西坦冻干粉 针剂的制备方法，采用该方法制得的冻干粉针剂具有在冻干时成型良好，成品在水 中溶解好，制备工艺简单。制品质量高，稳定性好，利用长期贮存和长途运输的优 点。奥拉西坦由于它本身的分子构象，存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种 情况，然而现有技术中，对这两种空间构象不同的奥拉西坦病不能分离开来，因此 当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯环的同侧时，容易形成分子内的氢键，这就 会造成奥拉西坦在注射用水中溶解度的降低，特别是对于一些储存时间长、储存温 度高的地区，就会出现从奥拉西坦注射液中析出白色的晶体粉末的情况。除此之外，在实际生产过程中，由于奥拉西坦注射液在生产过程中会通过金属 设备以及管道，并且生产过程中需要加热到50-6(TC是迸行溶解，并且还需要经历高 温进行灭菌，所以在实际生产的奥拉西坦注射液中可以检测到微量残留的金属离子， 由于这些金属离子本身具有氧化羟基的作用，以至于当储存期超过1年，并且在储 存温度较高的情况下，会出现注射液中的有关物质含量增高，特别是在一些夏季温 度高，夏季时间长的地区，这种奥拉西坦注射液的氧化作用所造成的不稳定性就变 得尤为明显。本专利技术正是为克服上述奧拉西坦在储存中的问题而展开的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型奥拉西坦注射液，该剂型具有良好的储存稳定性。本专利技术的一个方面提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1. 5-5. 5 重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到3.8 4.5。 本专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、1. 5-5. 5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到4.0 4.2。本专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、0. 5-1. 0重量氯 化钠、50-IOO重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到3.8 4.5。本专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液，包括1重量份奥拉西坦、0. 5-1. 0重量氯 化钠、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值调节到4.0 4.2。本专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液，其中注射液的PH值是通过柠檬酸和柠檬 酸钠的缓冲液进行调节的。本专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液，其中注射液包括1重量份奥拉西坦、 2. 5-4. 5重量份葡萄糖，IOO重量份注射用水、注射液的PH值调节到4.0 4.2，并 且注射液的PH值是使用柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液进行调节的。本专利技术还提供了一种奥拉西坦注射液，其特征在于其中的金属浓度小于lppm。在奥拉西坦注射液中无论加入氯化钠还是葡萄糖，都是用于作为调节等渗透压 的附加剂，由于本专利技术的奥拉西坦注射液属于静脉注射的药液，所以应调成等渗或 者偏高渗，因此本专利技术中对于奥拉西坦注射液中加入的氯化钠和葡萄糖的质量都进 行一定限定，也是起到所配置的奥拉西坦注射液的处方为所需要的等渗或者偏高渗 的溶液。以上是本专利技术的优选的奥拉西坦注射液的处方，它为等渗或者偏高渗的溶 液，并且其中通过拧檬酸和柠檬酸钠的缓冲液调节到人体能够接受的PH值范围，由 于本专利技术中的柠檬酸和柠檬酸钠具有络合金属离子的目的，所以可以将其中的金属 离子浓度降低，从而达到增加该注射液稳定的目的。现有技术中的注射液的PH值一般控制在4 9范围内，在本专利技术中却将注射液 的PH值控制在3. 8 4. 5范围内，优选4. 0-4. 2的目的是由于在此范围内的注射液 的酸性比较强，提供的氢正离子更容易和奥拉西坦分子中的羰基相结合，从而减少 了奥拉西坦分子中的羟基和羰基相结合的几率，减少了奥拉西坦分子中的分子内氢 键形成的可能，这样所形成的奥拉西坦注射液具有良好的储藏稳定性。另一个方面 由于柠檬酸和柠檬酸钠本身具有螯合溶液中的金属离子的作用，所以加入柠檬酸和 柠檬酸钠缓冲剂可以起到络合金属离子，减少了金属离子氧化注射液中的目的，从 而增加了溶液的稳定性。由于通常的奥拉西坦注射液中的金属离子含量在10-20ppm之间，同时该注射液 需要调节到的PH值是3. 8-4. 5之间，根据这两个指标严格确定了需要的柠檬酸和柠 檬酸钠的重量分数，从而达到既起到调节注射液的PH值，又起到了络合金属离子稳 定注射液的目的。本专利技术的另一个方面提供了一种制备奥拉西坦注射液的方法，其中包括如下步骤a) 将所述的奥拉西坦原料药，葡萄糖或氯化钠溶解于注射用水中，溶解温度为40 7crc，得到溶解液，b) 将所述的溶解液冷却到2(TC，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，加入所述的柠 檬酸和柠檬酸钠缓冲液调pH值，补加适量水，得到调节PH值的溶解液，c) 罐装封袋，将灌装封袋的中间产品进行灭菌，d) 对灭菌后的产品包装。本专利技术还提供了一种制备奥拉西坦注射液的方法，其中还在步骤b和步骤c之 间对得到调节PH值的溶解液进行超滤和离心分离，再将超滤和离心分离后的药液灌 装，封口。为了得到的奥拉西坦具有良好的储存稳定性，优选在过滤除去活性炭之 后进行超滤，目的是为了除掉其中可能有的热源微生物，从而达到提高奥拉西坦的 储存稳定性。步骤a的溶解温度为60。C，采用6(TC作为奥拉西坦的溶解温度，不但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥拉西坦注射液，包括１重量份奥拉西坦、１．５－５．５重量份葡萄糖、５０－１００重量份注射用水，其特征在于注射液的ＰＨ值调节到３．８～４．５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡虹，
申请(专利权)人：广东世信药业有限公司，武汉思瑞医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]